Особливі патологічні популяції
1. ВСТУП
Рецепт лікарського засобу (М) спрямований на лікування даного патологічного стану. Однак пацієнт може страждати від інших основних захворювань, таких як ниркова недостатність або печінкова недостатність, які можуть впливати на фармакокінетичні параметри препаратів.
2. НЕДОСТАТНІСТЬ ПОЧКИ
- Це відносно поширена патологія, яка впливає на функціонування всіх органів і, отже, їх реакцію на лікування.
- Перед будь-яким лікуванням зверніть увагу на ниркову недостатність (ІР), гостру чи хронічну. Рівень ІР обумовить коригування дозування та хронологію призначення ліків.
- Функцію нирок оцінюють шляхом вимірювання кліренсу креатиніну, рівного клубочкової фільтрації.
Формула Коккрофт і Голт дозволяє розрахувати клубочкову фільтрацію, знаючи креатинемію, вік, вагу (кг) та стать пацієнта:
Cl cr (мл/хв) = K x [вага x (140 років)]
з K Male = 1,23 і K Female = 1,05
Креатинін (мкМ)
Наслідки: для речовин з нирковою елімінацією, чим більше зменшується кліренс креатиніну, тим більше збільшується період напіввиведення ліків, що може спричинити нефротоксичне «порочне коло».
Деякі препарати виводяться переважно з жовчю, тому ІР не впливає на їх виведення. Завжди пам’ятайте, що деякі утворені метаболіти є активними або токсичними і можуть виводитися нирками. Слідкуйте за їх накопиченням.
Деякі основні правила, яких слід дотримуватися:
• Використовуйте, якщо це можливо, речовини з елімінацією жовчі та високим терапевтичним індексом.
• Адаптуйте дозування до функції нирок. Що стосується найнебезпечніших препаратів, таблиця адаптації наведена у Vidal, див., Наприклад, аміноглікозиди.
3. ГЕПАТИЧНА НЕДОСТАТНІСТЬ
Печінкова недостатність (ГІ) визначається як нездатність печінки виконувати свою функцію, яка є, по суті, елімінацією певних відходів, а також синтезом багатьох важливих для організму біологічних речовин: альбуміну, холестерину та факторів згортання. Це може бути наслідком різних патологічних станів, таких як вірусний гепатит, цироз, гепатокарцинома ...
3.1. Вплив на біодоступність
• Під час ГІ спостерігаються портогребні анастомози
Наслідки: коротке замикання досистемного печінкового метаболізму і, отже, підвищена біодоступність певних препаратів.
Якщо препарати демонструють значний печінковий ефект першого проходження, лікування слід розпочинати з низьких доз, які потім будуть ретельно коригуватися відповідно до терапевтичної реакції.
3.2. Вплив на розподіл
Результати HI:
• Гіпоальбумінемія шляхом зменшення синтезу
• Збільшення білірубіну та інших ендогенних речовин
Наслідки: зменшення зв’язування з білками, а отже, збільшення вільної фракції та обсягу розподілу вільних препаратів.
Інтерпретація терапевтичного моніторингу, заснована на вимірюванні загальної плазмової концентрації М, повинна проводитися з обережністю, особливо для тих, хто має високий рівень зв’язування з білками.
3.3. Вплив на обмін речовин
Активність гепатоцитів сильно змінюється під час ГІ, в результаті чого:
• Зниження ферментативної активності печінки. Ферменти сімейства цитохромів P450 особливо стурбовані тим, що вони дуже чутливі до аноксиї через зменшення печінкового кровотоку.
Наслідки: метаболізм змінений. Пам’ятайте, що наявність колатерального кровообігу (особливо у випадку цирозу) зменшує печінковий ефект першого проходження, що призводить до збільшення концентрації ліків у плазмі крові.
3.4. Вплив на жовчовиділення
В основному холестаз змінює виведення жовчовивідних шляхів, насправді нечасто, наркотиків.
Зіткнувшись зі складністю механізмів, що виникають внаслідок ураження печінки, необхідно уникати екстраполяції у того самого пацієнта метаболічного впливу, який спостерігається при застосуванні препарату, на поведінку іншого діючої речовини.
Можна розглянути дозування. Однак існування міжособистісної мінливості та різних патологій печінки ускладнює цю адаптацію. Не існує правила щодо HI. Тому дуже важливо контролювати появу токсичних явищ або терапевтичну неефективність.
Препарати з високим рівнем печінкової екстракції, кліренс яких залежить від печінкового кровотоку: пропранолол, лігнокаїн, дезіпрамін, нортриптилін, альпренолол, альдостерон, гідрокортизон, фенацетин, петидин, пропоксифен, іміпрамін
Препарати з низькою печінковою екстракцією, кліренс яких залежить від активності гепатоцитів та зв’язування з білками плазми крові: антипірин, амідопірин, варфарин, толбутамід, діазепам, фенілбутазон, дифенілгідантоїн
4. СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНОСТЬ
Характеризується низьким потоком тканин і ознаками застійних явищ. Фармакокінетичні зміни, що виникають (наприклад, порушення функції нирок), можуть бути обумовлені віком або опосередковано серцевою недостатністю (СН). Тому ефект від його лікування іноді важко передбачити.
4.1. Вплив на поглинання.
Спланхнічна гіпоперфузія зменшує всмоктування ліків під час травлення. Венозний застій у портальній системі також уповільнює всмоктування.
Гіпоінфузія тканин, що супроводжує серцеву недостатність, може також значно уповільнити всмоктування ліків, що вводяться внутрішньом’язово та/або підшкірно, або за допомогою пластиру. В крайньому випадку, у ситуаціях кардіогенного шоку їх реабсорбція майже дорівнює нулю. Щоб зрозуміти це явище, ми не повинні випускати з уваги той факт, що підшкірні та м’язові кровообіги першими «жертвують» на користь потоку життєво важливих органів у критичних гемодинамічних ситуаціях. Тому внутрішньовенна інфузія рекомендується у цих випадках серйозної серцевої недостатності.
4.2. Вплив на розподіл
Гемодинамічні умови зменшують обмін. Зниження обсягу розподілу спостерігається у більшості препаратів, а отже, збільшення концентрації в плазмі крові, особливо на початку лікування. З практичної точки зору також рекомендується зменшити навантажувальні дози.
5 Метаболізм/Виведення. При серцевій недостатності кліренс препарату може бути зменшений через гіпоперфузію органів виділення (печінки або нирок), а також через порушення метаболічної здатності печінки.
Наслідки: Вплив серцевої недостатності на фармакокінетичні параметри часто дуже важко передбачити. Значення серцевого викиду одне не є надійним параметром для внесення необхідних коригувань дозування.
Тому основною рекомендацією залишається велика обережність у дозуванні, головним чином на початку лікування. У разі низького терапевтичного індексу рекомендується контролювати концентрацію у плазмі крові.
5. ІМУНОДЕПРЕСІЯ
Стан імуносупресії сам по собі не впливає на фармакокінетику лікарських засобів, але часто відбуваються значні зміни, спричинені побічними ефектами лікування. Тому потрібно буде зробити персональну адаптацію доз (IH, IR див. Вище).
З іншого боку, для протиінфекційних препаратів більше не існує імунної добавки суб’єкта, яка необхідна для знищення будь-якої інфекції, і тому дози антибіотиків, протигрибкових та противірусних препаратів будуть вищими і застосовуватимуться довше (див. Конкретні медичні методи лікування).
6. ДЕНЮЦІЯ
Це часто при ракових патологіях, інтенсивних запальних синдромах, серйозних операціях, сепсисі, травмах та опіках. Це також стосується крайнього віку життя, включаючи 85% пацієнтів у будинках для пенсіонерів. Ми повинні диференціювати це від недоліків.
6.1. Модифікація резорбції
Багато факторів всмоктування, такі як рН шлунка, кишковий кровотік, проникність травного епітелію, спорожнення шлунка, можуть впливати в обидві сторони недоїданням та/або різними інтеркурентними патологіями пацієнтів.
6.2. Зміна розподілу
Недоїдання спричиняє втрату жиру та/або втрату м’язів. Це вплине на об'єм розподілу ліпофільних (барбітурати, фентаніл та ін.) Або гідрофільних (аміноглікозиди, дигоксин, парацетамол та ін.) Препаратів із прихованим ризиком передозування, особливо для молекул із вузьким терапевтичним вікном.
6.3. Зміни печінкового обміну
Недоїдані суб’єкти демонструють сильне зниження здатності до синтезу білка і, зокрема, зменшення синтезу транспортних білків (альбумін, альфа-1 кислотний глікопротеїн). Ця гіпопротеїнемія може призвести до збільшення вільної форми препарату і, можливо, призвести до посилення терапевтичного ефекту.
Печінковий метаболізм є нормальним або навіть підвищеним при слабкому та помірному недоїданні, але часто дуже порушується, коли є ознаки сильного недоїдання (набряки).
6.4. Зміна ниркової екскреції
У дітей з квашіоркором було показано, що період напіввиведення ліків, які слабо зв'язуються з білками, довший під час недоїдання: це може бути пов'язано з порушенням ниркового кровотоку та клубочкової фільтрації, і особливо з поведінкою 3-го набряку, недоступною для прямого очищення . І навпаки, для препаратів з високим зв’язуванням з білками ниркова елімінація під час недоїдання відбувається швидше через гіпоальбумінемію.
7. ПАТОЛОГІЧНЕ ожиріння
Ожиріння визначається індексом маси тіла (ІМТ), що перевищує 30. Регулювання дози у пацієнтів із ожирінням особливо важливо для препаратів із вузьким терапевтичним вікном.
7.1. Зміна розподілу
У людей з ожирінням спостерігається дуже значне збільшення жирової маси. Що стосується гідрофільних препаратів, які розподіляються в нежирній масі, то дозування слід регулювати відповідно до ідеальної ваги (розрахованої за формулою Лоренца, відповідно до статі та зросту), а не відповідно до фактичної загальної ваги.
Увага: Деякі гідрофільні препарати також розподіляються у жировій масі (антибіотики та деякі протипухлинні препарати). У цьому випадку емпіричний підхід полягає у розрахунку індивідуальної дози з дози/кг, додаючи до ідеальної ваги Лоренца поправочний коефіцієнт: Вага = ідеальна вага + (коригуючий коефіцієнт х надмірна вага) з коригуючим коефіцієнтом, рівним 0, 4 для аміноглікозиди та 0,45 для хінолонів. Препарати, що мають вузьке терапевтичне вікно, вимагають безпосереднього контролю концентрації у плазмі крові.
Усі високоліпофільні препарати (реміфентаніл, деякі бета-адреноблокатори) не розподіляються систематично в жирі, як можна було б очікувати. У цьому випадку обсяг розподілу не завжди корелює у ожиріного суб’єкта зі збільшенням жирової тканини.
Класичною проблемою дуже ліпофільних препаратів, що накопичуються в жировій тканині (опіати), є їх масове вивільнення під час швидкої втрати ваги, вивільнення стресу катехоламінів, що призводить до значного збільшення концентрації в плазмі шляхом вивільнення.
7.2. Зміни печінкового обміну
Повідомлялося про вплив ожиріння на певні ізоформи цитохрому CYP450. Вони призводять до зниження активності цитохрому P450 3A4 та збільшення CYPE21. Не було продемонстровано жодного впливу ожиріння на CYP450 1A2, 2C9, 2C19 та 2D6.
7.3. Модифікація елімінації
Дослідження показують, що ожиріння по-різному впливає на функцію нирок. Відсутність змін у елімінації нирками для ципрофлоксацину, літію та гентаміцину; підвищення для ванкоміцину.