Переносимість та безпека ентерального споживання ліків на ранній післяопераційній фазі

Рурський університет Бохум П.Д. мед. Метін Сенкаль Місце роботи: Хірургічна клініка Маріенгоспітал Віттен Толерантність та безпека ентерального фармакологічного харчування на ранній післяопераційній фазі у пацієнтів з пухлинами шлунково-кишкового тракту.

Декан: Спікер: Спікер: Проф. мед. Г. Мур П.Д. мед. М. Сенкаль Проф. мед. R Viebahn День усного іспиту: 2 листопада 2004 р. II

Для Ульріке, Лени та Тома. III

Список абревіатур Ala Alanine AP Лужна фосфатаза AS Амінокислота ATP Аденозин трифосфат Bili Білірубін ІМТ індекс маси тіла Ca Кальцій CHE Холінестераза Хол Холестерин CL Хлорид CRP c-реактивний білок EK Еритроцитарний концентрат EN Ентеральне живлення FFP свіжозаморожена плазма g Gramm GALT GATG-GAT Глутамілтранспептидаза GI шлунково-кишковий тракт Gln глутамін Gly Glycine GOT глутамат оксалацетат трансаміназа GPT глутамат піруват трансаміназа h година Hb гемоглобін HKT гематокрит Ig імуноглобулін калій ккал кілокалорія кг кілограми KG маса тіла LCT пов'язаний довгий лімфоглокобін тригліфтохімічна лімфат MCHC середня концентрація корпускулярного гемоглобіну MCT тригліцериди середнього ланцюга MCV середній корпускулярний об’єм мг міліграми хв хв мкг мікрограми IV

мкмоль Мікромоль мл Мілілітр MODS Синдром поліорганної дисфункції мосмоль Міліосмол MOV Поліорганна недостатність N Кількість Na Натрій Номер Номер OP Операція P Значення Пат. Пацієнт PN Парентеральне харчування PO per os PTT Частковий тест на тромбопластин Recon Reconvan SD Стандартне відхилення Se Selenium SIRS Речовини TB Реактивна реакція AR синдром ST Нижче живота Va підозрюється Vit. Вітамін Vs проти Zn Цинк V

4.7 Лабораторна хімічна оцінка. 61 4.7.1. Гематологічні показники. 61 4.7.2. Параметри функції печінки. 61 4.7.3. Параметри функції нирок. 62 4.7.4. Подальші параметри клінічної хімії. 63 4.8 Моніторинг основи. 64 5. Обговорення. 68 6. Підсумок. 78 7. Бібліографія. 79 8. Подяки. 85 9. CV. 86 10. Додаток. 87 VII

1. ВСТУП Клінічне харчування є ключовим для одужання важкохворих пацієнтів. Навіть у здоровому організмі це має фізіологічне завдання підтримувати життя та всі функції організму. Додаткові харчові потреби виникають у певних ситуаціях, таких як ріст, вагітність чи годування груддю та енергійні фізичні навантаження. У ці фази організм має підвищену потребу в поживних речовинах, яка в нормальних умовах покривається збільшенням споживання їжі. Організм також повинен отримувати підвищену кількість поживних речовин, коли він має підвищену потребу через хворобу, наприклад, при пост-агресивному метаболізмі після операцій на черевній порожнині. Знеболюючі седативні, провітрювані пацієнти також повинні отримувати поживні речовини зовні. Однак на їжу покладається не лише завдання енергії, але різні субстрати (так звані добавки) мають імуномодулюючу дію, за допомогою якої можна поліпшити післяопераційний зцілювальний результат пацієнта. 1

1.1.2. Внутрішні захисні механізми Якщо патогени подолають зовнішній захисний механізм, вони зіткнуться з внутрішніми захисними механізмами, які знаходяться в епітелії слизової оболонки та кишкової лімфоїдної тканини (GALT). GALT - загальний термін для всієї лімфатичної тканини, розташованої в кишечнику. За оцінками, 80 відсотків імуноглобулінів, що утворюються в організмі людини, утворюються в лімфатичних клітинах GALT. GALT складається з декількох імунологічних структур, які відіграють помітну роль у антиген-специфічній імунній відповіді. Антигени всмоктуються і переробляються, а секреція імуноглобуліну А регулюється. У межах GALT бляшки Пеєра представляють місце, де ініціюється антиген-специфічна імунна відповідь.ГАЛТ-лімфоцити утворюються для дозрівання до IgA-секретуючих плазматичних клітин або продукування цитокінів, які контролюють секрецію IgA з плазматичних клітин (44,62). 3

Гіперзапалення Добре виведені гуморальні фактори через грудну протоку SIRS тяжка Рання травма МЗ помірний гіперзапалення. (IL 4, IL-10, IL13, PGE2) Кишечник (TNF α, IL-2, IL-8) Шокова лапаротомія Інтенсивне лікування (респіраторна, судинозвужувальна терапія) Проникність Моторика кишечника Цільність кишок бактеріальна колонізація IMD IED бактеріальна транслокація середньотяжка важка інфекція CARS Пізня смертність від MOF Імунопараліз Рис.: 1 Вплив імуномодулюючого ентерального харчування на метаболізм критично хворих пацієнтів (модифіковано від Suchner) (SIRS: Синдром системної запальної реакції; CARS: синдром компенсаторної протизапальної відповіді; MOF: багатоорганні органи невдача; реанімація: відділення інтенсивної терапії; IMD: дієта з імунологічним харчування) 6

OH H 2 O ВІТАМІН E ВІТАМІН C GSSG СЕЛЕН НАДФОН O VITAMIN E VITAMIN CH 2 O 2 GSH GLUTATHIONE NADP GLU-GLY-CYST Глютамін Рис. 3: Взаємодія вітаміну Е та вітаміну С, селену та глутаміну для підтримки антиоксидантного захисту (O: вільний кисневий радикал, OH: гідроксильний радикал, H 2 O: вода, H 2 O 2: перекис водню, GSH: глутатіон NADP: амід нікотинової кислоти аденин динуцид фосфат, NADPH: амід нікотинової кислоти аден динуклід фосфат (зменшена форма NADP) Дефіцит глютаміну Глютамін, який становить 60 відсотків скелетних м’язів, є переважною амінокислотою в організмі людини. Це також найважливіший донор азоту для синтезу пуринів, піримідинів, нуклеотидів, аміноглікозидів та глутатіону. Глютамін відіграє вирішальну роль у регулюванні кислотно-лужного балансу за рахунок синтезу аміаку в нирках і кишечнику. Глютамін також має важливе завдання транспортування азоту 13

Підтримка глютаміну Контроль доступності вільних радикалів (протизапальна дія) Синтез глутатіону Глютамінний пул Зменшення руйнування м’язів Підтримка/ремонт кишково-слизового бар’єру Підтримка функції імунних клітин Знижена транслокація кишкових бактерій або ендотоксинів Ефективна елімінація інація транслокаційних бактерій Покращений баланс азоту Рис. 4: Функції глутаміну 15

2. ЗАВДАННЯ Метою цього дослідження було перевірити переносимість та безпеку препарату імунохірургічного втручання (інтестамін), що застосовується рано в кишково-кишковій області після великих операцій на черевній порожнині. Для цього використовувались як клінічні, так і лабораторні параметри. Крім того, визначали сироваткові рівні застосовуваних основних субстратів (глутамін; селен, цинк, вітаміни Е та С) для того, щоб перевірити поглинання цих субстратів на ранній післяопераційній фазі. В якості основи дослідження були встановлені наступні робочі гіпотези: 1. Імуномодулююча ентеральна добавка (Інтестамін) добре переноситься пацієнтами після великих операцій на черевній порожнині. 2. Основні субстрати, збагачені інтестаміном, всмоктуються при ентеральному введенні після хірургічної процедури (26 годин після операції) і призводять до підвищення рівня цих субстратів у сироватці крові. 3. Лабораторні дослідження крові до та після застосування Інтестаміну вказують на безпеку препарату. 21-го

3.2 Схема дослідження: Хірургічне втручання на верхніх або нижніх відділах шлунково-кишкового тракту Ні Так Виключення критеріїв включення Ні Так Виключення доопераційного базового обстеження, включаючи лабораторне та ін.

3.3 Лікування 3.3.1. План лікування Пацієнтам, оперованим у верхніх або нижніх відділах шлунково-кишкового тракту, які в післяопераційному періоді залежали від їдкової кишки, через дві-шість годин після операції вводили інтестамін через їйкову кишку. У перші два післяопераційні дні по 500 мл Інтестаміну на добу застосовували безперервно в поєднанні з парентеральним введенням рідини. На третій післяопераційний день до препарату Інтестамін додали ентеральне імуноживлення (Reconvan). Ентеральне харчування продовжували лише з Реконваном на четвертий післяопераційний день, і, залежно від клінічного стану пацієнта, його можна було поєднувати з пероральним годуванням на п’ятий післяопераційний день. Метою споживання енергії було встановлено 25 ккал на кг/вагу тіла. Парентеральне харчування вводили в комбінації з Інтестаміном. мл 2200 2000 1800 1600 1600 1400 1200 1200 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 післяопераційні дні Чорний: Ентеральне харчування інтестаміном Білий: Парентеральне харчування Сірий: Ентеральне харчування Реконваном Пунктирний: Пероральне харчування Рис. 7: Схема післяопераційного харчування 26

Таблиця 2: План дозування для ентерального та парентерального харчування. Фаза OP Post-OP [STD] 2-6 1-24 25-48 49-72 73-96 97-120 ДЕНЬ ВИВЧЕННЯ 1 * 2 3 4 5 Швидкість застосування * День 1 починається через 2 6 годин після закінчення операції KG = маса тіла, PN = парентерально, EN = ентерально, PO = per os, Recon = Reconvan PN EN PN EN PN EN PN EN PN EN PO Intestamin Intestamin Intestamin + Recon Recon Recon

40 мл/год 20-25 ккал/кг ТБ 25 ккал/кг ТБ 500 мл 500 мл 500 мл + 500 мл -

60 мл/год 25 ккал/кг БТ 1500 мл - 1500 мл Початок 28

3.3.2. Розчин для обстеження Інтестамін - це добавка для раннього ентерального харчування з добовою дозою 500 мл, що містить необхідні речовини для живлення кишечника (фармакологічне харчування) і доступна у 500 мл EasyBags. Таблиця 3: Склад ентеральної досліджуваної їжі Інтестамін їжа (добова доза) Інтестамін 500 мл (250 ккал) Вміст калорій 0,5 ккал/мл Склад калорій Білок 72% CHO 26% жиру 2% Осмоляльність 525 мосмоль/кг H2O Білок глутамін (від Ala- та Gly- Gln) Гліцин (від Gly-Gln) 45 г 30 г 10 г нуклеотидів 2 г загального азоту трибутирину 9 г 1 г мальтодекстрину 16 г мікроелементів натрію 460 мг цинку 20 мг селену 300 мкг вітаміну С 1500 мг вітаміну Е 500 мг ß-каротину 10 мг 29

3.4 Параметри для перевірки ефективності та допуску 3.4.1. Вимірювання ефективності та переносимості Перед операцією (день -1/-2) збирали демографічні дані та історію хвороби пацієнта. Крім того, було проведено фізичне обстеження та задокументовано діагнози та ІМТ. Були проведені вимірювання рутинних лабораторних параметрів та моніторинг субстрату, для чого був необхідний додатковий зразок крові 20 мл. Толерантність реєстрували під час ентерального годування. У разі парентерального харчування контролювали рівень глюкози та тригліцеридів, а також азот сечовини. Лабораторні вимірювання проводили повторно на третій день дослідження, а ІМТ визначали на п’ятий день дослідження. Остаточний фізичний огляд та лабораторне обстеження з визначенням субстратів були проведені на шостий день. 3.4.2. Лабораторні хімічні визначення 3.4.2.1. Звичайні лабораторні параметри: рутинні лабораторні параметри (аналіз крові, коагуляція, клінічна хімія) проводились у лабораторії лікарні Святого Йосипа, Бохум. Класифікація зібраних результатів базувалася на стандартних значеннях, визначених лабораторією лікарні Святого Йосипа. 30-й

Таблиця 4: Лабораторна хімічна функція та параметри синтезу I. Цілісність та функція печінки Цілісність: GPT GOT лужна фосфатаза Gamma GT загальна білірубінова функція: альбумін холінестераза Швидке значення PTT II метаболізм загальний білок сечовина азот сечова кислота глюкоза тригліцериди холестерин III функція нирок/баланс електролітів креатинін натрій калій кальцій IV гематологія Hb Hkt MCV MCH MCHC еритроцити V параметри запалення CRP лейкоцити тромбоцити 31