Період напіввиведення та тривалість дії - фарма-критика - Інфомед Інтернет
Період напіввиведення та тривалість дії
Кінетика для практики II
Після тривалої перерви ми хотіли б продовжити серію "Кінетика для практики" наступною статтею. Хороші знання фармакокінетичних процесів вносять значний внесок у те, що ми можемо запропонувати своїм пацієнтам найкращу можливу терапію.
Як всім відомо, це триває знеболююче Ефект таблетки Аспірин ® триває приблизно від чотирьох до максимум шести годин. Те саме стосується інших невідсталих форм Ацетилсаліцилова кислота - Alcacyl ®, Aspégic ® та багато інших. Ацетилсаліцилова кислота не має тривалого життя в організмі: вона негайно гідролізується. Тому період їх напіввиведення з плазми становить лише близько 20 хвилин. Ваш основний метаболіт, Саліцилова кислота, але має порівнянну фармакологічну активність. Оскільки саліцилова кислота має період напіввиведення з плазми приблизно від 2 до 3 годин, це, ймовірно, суттєво сприяє знеболюючому ефекту. У цьому випадку період напіввиведення основної діючої речовини з плазми крові та тривалість дії добре поєднуються: звична для нас кореляція, яка також має сенс.
Окрім знеболюючих властивостей, ацетилсаліцилова кислота має ще дві важливі властивості, а саме протизапальну та антитромбоцитарну дію. протизапальні ліки Ефект саліцилатів все ще використовується, незважаючи на багато «сучасних» нестероїдних протизапальних препаратів. Для ефекту протизапальні засоби високі Дози ацетилсаліцилової кислоти необхідний. Застосовуваний таким чином, препарат має значно більший період напіввиведення з плазми - понад 20 годин. Це пов'язано з тим, що процеси виведення саліцилату обмежені у своїй здатності, тобто певною мірою перевантажені високими дозами. Хоча низькі (знеболюючі) дози ацетилсаліцилової кислоти призводять до загального рівня саліцилату в плазмі від 30 до 100 мг/мл, ці рівні зростають із застосуванням протизапальних доз непропорційно, часто перевищує межу токсичності близько 300 мг/мл. Навіть у випадках отруєння обмежена здатність екскреції саліцилатів відповідає за те, що клінічний перебіг набагато затяжний, ніж можна було зробити з тривалості дії простої знеболюючої дози.
Сьогодні в медичній практиці ацетилсаліцилова кислота є особливо завдяки їй антитромбоцитарний Ефект набув великого значення, будучи неабияким необхідні невеликі дози буде. Інгібування агрегації тромбоцитів - це ефект, який триває не 4 або 20 годин, а приблизно тиждень! Крім того, це властивість, специфічна для ацетилсаліцилової кислоти, якої немає в інших саліцилатах. Тому дію препарату можна узагальнити наступним чином: воно приходить, щось змінює і йде знову, зміна залишається. Той факт, що ацетилсаліцилова кислота безповоротно блокує циклооксигенази тромбоцитів, означає, що цей ефект менше залежить від самого препарату, ніж від природної тривалості життя тромбоцитів. Згадана на початку концепція про те, що тривалість дії зазвичай пов'язана з періодом напіввиведення із плазми, повністю викидається сюди.
Приклад ацетилсаліцилової кислоти аж ніяк не представляє особливо складних подій. У сучасній фармакотерапії ми постійно стикаємося з кінетичними процесами, які неможливо пояснити простим зв’язком «тривалість дії відповідає періоду напіввиведення».
Сьогодні ми часто використовуємо лише пропорційні діючі речовини короткий період напіввиведення з плазми можна довести, але які викликають ефекти, тривалість яких значно перевищує очевидний або фактичний період напіввиведення із плазми. Речовини, які специфічно прикріплюються до певної структури (рецептор, фермент тощо), іноді виявляються в плазмі лише на короткий час. Якщо активна речовина дуже сильно зв’язується з рецептором, цього може бути достатньо для підтримання ефекту, навіть якщо рівень плазми більше не виявляється. Іншими словами, біологічний період напіввиведення значно довший, ніж зазвичай можна виміряти у плазмі.
Омепразол (Antra ®) та інші Інгібітори протонної помпи робота (як ацетилсаліцилова кислота, коли її використовують як інгібітор тромбоцитів) за принципом "воно приходить, щось змінює і йде знову". Незважаючи на порівняно короткий період напіввиведення, який становить 1-2 години, інгібітори протонної помпи мають ефект, який триває принаймні 24 години; вони пригнічують H +/K + -ATP-азу в парієтальних клітинах шлунка оборотно, але дуже довго.
Сучасна Протигрибкові препарати є хорошими прикладами того, як накопичення в певних тканинах може призвести до довгострокових наслідків. Як ітраконазол (Споранокс ®), так і тербінафін (Ламізил ®) не мають помітно тривалого періоду напіввиведення з плазми в 1–2 дні; однак обидві речовини можна виявляти у терапевтично активних концентраціях в нігтях і нігтях на ногах протягом місяців.
Контраст між періодом напіввиведення із плазми та тривалістю дії менш виражений Інгібітори АПФ та бета-блокатори. Очевидно, що ці препарати стабільно працюють довше, ніж відповідає їхній видимий період напіввиведення з плазми. Тривалість перебування препарату в плазмі не має значення для тривалості його дії. Однак активні інгредієнти, що мають сильне зв'язування з рецепторами, також працюють тут набагато довше, ніж передбачається період напіввиведення з плазми. У цьому контексті іноді говорять про клінічно значущий період напіввиведення. У таблиці 1 наведено деякі ліки, які, незважаючи на короткий період напіввиведення, можна вводити лише один раз на день.
Існують також препарати з очевидно коротким періодом напіввиведення із плазми крові відносний коротка тривалість дії, яка залишається в організмі надзвичайно довго. Той, який обговорювався у цьому випуску Алендронат (Fosamax ®) можна виявити в плазмі лише короткий час (кілька годин) після введення, і приблизно половина дози виводиться протягом трьох днів. Однак, за підрахунками, кінцевий період напіввиведення препарату становить більше десяти років. Оскільки активний інгредієнт «закопаний» у кістці, проте він втрачає звичну фармакологічну активність через короткий час. Іншими словами: якщо потрібно зберегти ефект інгібування остеопорозу, алендронат слід давати постійно. Не зовсім просто зробити обов’язкові твердження щодо тривалої токсичності таких речовин. Приклад Хлорохін (Resochin ® та інші), тривале використання яких може призвести до незворотної втрати зору в результаті пігментного ретиніту, закликає до великої обережності.
Однак вони можуть мати тривалий ефект, якщо лише повільно відриватися від рецепторної структури. Іншими словами, їх справжній кінцевий період напіввиведення значно довший, ніж зазвичай можна виміряти. З іншого боку, ми маємо доступні ліки, які, як відомо, тривалий період напіввиведення мають, але все одно їх слід вводити через відносно короткі проміжки часу для отримання оптимального ефекту.
Але ми також маємо доступні ліки, які, як відомо, є тривалий період напіввиведення мають, але все одно їх слід вводити через відносно короткі проміжки часу для отримання оптимального ефекту. Це особливо необхідно, коли рівні в плазмі повинні підтримуватися у вузьких межах, щоб не піддавати лікувану людину токсичним ефектам надмірно високих рівнів.
Багато наркотиків с тривалий термінальний період напіввиведення все ще матимуть ефект після того, як їх зупинять на дні або тижні. Що стосується захворювань, які потребують постійного лікування (і дотримання норм), речовини з довгим періодом напіввиведення мають очевидні переваги. Другорядне значення має забуття дози, і ефект, як правило, повинен мати менші коливання. У "стійкому стані" мова йде лише про "заповнення" трохи різного рівня плазми знову до оптимального. Напрочуд велика кількість препаратів, які ми використовуємо у повсякденній практиці, мають тривалий період напіввиведення. У таблиці 2 наведено вибір таких речовин, внаслідок чого слід зазначити, що біологічний період напіввиведення часто більше визначається метаболітами, ніж "батьківською речовиною".
Окрім переваг тривалого періоду напіввиведення, нам також потрібні його значні недолік подивитися. Токсичність наперстянки, класична ятрогенна проблема, по суті можна пояснити необережним поводженням з довголіттям глікозидів наперстянки. Поєднання особливо тривалих періодів напіввиведення та водночас вираженого накопичення в певних органах може, як показує приклад аміодарону (Кордарон ®), спричинити важкі токсичні наслідки. У цих випадках взаємозв’язок між препаратом та побічною подією часто не є в першу чергу очевидним.
Незвичайними є речовини, які є їхніми індукувати власний метаболізм і таким чином спочатку мають більший період напіввиведення (і тривалість дії), ніж після певного періоду регулярного прийому. Це явище можна ідентифікувати за алкоголь спостерігати. Інший приклад Карбамазепін (Тегретол ® та ін.), Які слід дозувати дуже обережно на початку.
Взаємозв'язок між видимим періодом напіввиведення та тривалістю дії є складним, навіть для таких препаратів затримка всмоктування буде. Тривалість дії речовин, класифікованих як Ін’єкція депо вводиться (гормони, нейролептики тощо) залежить, з одного боку, від швидкості поглинання підшкірного або внутрішньом’язового депо, а з іншого, звичайно, від періоду напіввиведення, що вказує на речовину. В окремих випадках аналогічна ситуація може спостерігатися і для препаратів, які призначаються перорально. Наприклад, заснований на незвично затяжний ефект антагоніста кальцію Амлодипін (Norvasc ®), ймовірно, обумовлений сильно затримкою шлунково-кишкового всмоктування - пікові рівні в плазмі досягаються лише через 6-12 годин - та тривалий період напіввиведення. Можливо, що ця кінетична особливість амлодипіну також (вигідно) впливає на співвідношення користь-ризик речовини; довгострокова користь блокаторів кальцію дигідропіридину, як правило, все ще недостатньо визначена.
Отже, тривалість дії залежить не тільки від періоду напіввиведення з плазми, але також від дози, крутості кривої доза-ефект та ступеня зв'язування з рецепторами.