Перший медичний синдром CLOVES та синдроми гіперросту помітне поліпшення в

синдром

Доктор Гійом Канадо з лікарні Неккер-Енфантс Мейладес - AP-HP, Паризького університету Декарт, Інсерм (INEM Institut Necker Enfants Malades - Центр молекулярної медицини) та його команда щойно продемонстрували ефективність `` нового препарату, специфічний інгібітор, який називається BYL719, у когорті з 19 пацієнтів, які перебувають у лікарні Necker-Enfants Malades - AP-HP, страждають на синдром CLOVES (вроджене розростання ліпоматозної системи, судинна мальформація, епідермальна неві) або пов’язані з нею захворювання. В даний час цей препарат проходить терапевтичні випробування в онкології (фаза I/II). Значних побічних ефектів не спостерігалося через 18 місяців після початку лікування. Це дослідження, опубліковане в журналі Nature, являє собою приклад прецизійної медицини та демонструє основний інтерес цієї терапевтичної стратегії для цих пацієнтів, які бачать, що їх стан здоров'я та якість життя значно покращуються.

У пацієнтів із синдромом ГЛОВИНИ (вроджене розростання ліпоматозного типу, судинна вада розвитку, епідермальна хвороба Неві) або супутніми порушеннями спостерігаються серйозні деформації та набряк судин через мутації гена під назвою PIK3CA. Цей ген регулює проліферацію та ріст клітин. Коли він занадто активований, він відповідає за надмірний ріст частин тіла, уражених мутацією. Таким чином, клінічна картина пацієнтів сильно варіюється залежно від кількості уражених тканин, яка може варіюватися від макродактилії (ізольований великий палець) до дуже важких форм, що вражають все тіло, таких як синдром ГЛОВИНИ.

У найбільш серйозних формах спостерігаються розростання жирової тканини, судинні вади розвитку, сколіоз, прояви, що впливають на скелет, такі як значне збільшення кісток або деформація таких органів, як мозок або нирки. До цих пір не було доступно лікувальне лікування для цих пацієнтів, прогноз яких міг бути задіяний у короткостроковій чи середньостроковій перспективі, і для яких єдиними терапевтичними варіантами були симптоматичне лікування, а в найбільш серйозних випадках - проведення емболізацій або калічуючих операцій для збереження здорові органи або кінцівки. Нарешті, важливо зазначити, що ці синдроми часто асоціюються з хронічним болем і мають великий вплив на якість життя пацієнтів та їх соціальне життя.

Ген PIK3CA часто мутує в ряді видів раку (особливо молочної залози та товстої кишки) і становить терапевтичну мішень для фармацевтичної промисловості. Мутації PIK3CA у ракових пухлинах такі ж, як і у пацієнтів із синдромом ГЛОВИНИ та пов'язаними з ними розладами.

Наприкінці 2015 р. Доктор Гійом Канадо, фахівець у цьому молекулярному шляху, зіткнувся з 29-річним пацієнтом із дуже розвиненим синдромом ГЛОВИНИ із прогнозованим прогнозом, для якого не може бути запропонована подальша операція чи рентгенологічна емболізація. Потім доктор Гійом Кано звернувся до лабораторії Novartis, яка працює над розробкою в онкології специфічного інгібітора гена PIK3CA під назвою BYL719. В даний час цей препарат проходить терапевтичні випробування в онкології (фаза I/II).

У січні 2016 року, після отримання дозволу від ANSM на використання цього експериментального препарату, доктор Гійом Кано розпочав лікування у цього першого пацієнта. Дуже швидко спостерігався позитивний вплив на всі симптоми. Зокрема, відбулося значне зменшення судинних мас і розростань, від яких страждав пацієнт, але також суттєве покращення якості його життя. Через вісімнадцять місяців у цього першого пацієнта спостерігався лише один побічний ефект - гіперглікемія, яку добре контролювали за допомогою простої дієти.

У той же час, щоб краще зрозуміти цю патологію та принцип дії препарату, доктор Кано створив зі своєю дослідницькою групою в рамках INEM-Unit Inserm U1151) першу в світі модель миші (модель миші), що об’єднує всі ураження, якими страждають пацієнти. Мишей лікували препаратом BYL719, і знову спостерігалося значне і швидке поліпшення їх стану.

На підставі цих результатів доктор Кано швидко створив у червні 2016 року робочу групу, що об'єднала близько десяти медичних та хірургічних спеціальностей, що доглядають за пацієнтами із синдромом ГЛОВИНИ або пов'язаними з ними, в лікарні Неккера - Хворі діти - AP-HP. Ідея цієї групи полягала в тому, щоб краще управляти цими пацієнтами.

Влітку 2016 року 9-річна дитина, яка страждає важкою формою синдрому ГЛОВИНИ із загрожуючим життю набряком судин, для якої хірургічне втручання та емболізація були неможливі, отримала користь від цього експериментального лікування. Знову ж таки, BYL719 сильно вплинув на всі симптоми, деформації та набряк судин. Важливо зазначити, що побічних ефектів у цієї першої дитини, першої у світі, яка отримувала таке лікування, не спостерігалося, і що протягом 12 місяців спостереження на його ріст не впливало.

У лютому 2017 року 17 нових пацієнтів (14 дітей та 3 дорослих у віці від 4 до 50 років) стежили за лікарнею, і для яких прогнозувався прогноз або планувалося хірургічне оперативне лікування, завдяки дозволу ANSM, лікування BYL719, надане Novartis . З перших днів після початку лікування у всіх пацієнтів спостерігалося різке поліпшення загального стану, зокрема швидке зменшення розмірів судинних пухлин, розширення вен, зовнішній вигляд шкіри або аномальний об'єм кінцівок, а також '' зменшення при втомі та кращій стійкості до зусиль. Крім того, у всіх пацієнтів спостерігалося поліпшення сколіозу. Залежно від випадку вони змогли відновити фізичні навантаження, припинити лікування на основі морфію, повернутися до школи тощо.

Після шести місяців лікування ці 17 пацієнтів все ще живі, і жодної операції не проводили. У трьох із них спостерігались незначні побічні ефекти, такі як виразка.

Усі 19 пацієнтів продовжують отримувати BYL719 щодня.

Це дослідження, протокол якого був затверджений Національним агентством з безпеки ліків та медичних виробів (ANSM), демонструє ефективність цього терапевтичного підходу.

Для доктора Кано "таке лікування кардинально змінить майбутнє пацієнтів із синдромами гіперросту, пов'язаними з мутацією PIK3CA. Препарат дозволив отримати результати, що перевищують наші очікування, завдяки регресіям вад розвитку, які спостерігаються протягом багатьох років, а також покращенню якості життя пацієнтів та їх сімей. Таким чином, BYL719 представляє величезну терапевтичну надію навіть для дуже важких форм. Нарешті, наше дослідження демонструє зацікавленість у розробці цілеспрямованого лікування генетичних захворювань для розробки так званої прецизійної медицини, але також потребує дуже сильної взаємодії між клініцистами та дослідниками для просування знань та розробки нових препаратів. "

Ця робота була предметом заявки на патент, поданої Inserm Transfert від імені AP-HP, Паризького університету Декарта та Inserm.

Джерела:

Молекулярно-цілеспрямована терапія у пацієнтів із синдромом заростання, пов’язаного з PIK3CA

Квіттері Вено1, Томас Блан1,2,3 *, Смаїл Хадж Рабіа2,4,5 *, Лорелін Бертелут5,6, Софія Ладраа1, Жан-Поль Дюонг2,7, Естель Блан8, Саймон К. Джонсон9, Клеман Гоген1, Олівія Боккара4, Сабіне Сарнакі2,3, Наталі Боддерт2,5,6, Стефані Паньєр2,10, Френк Мартінес11, Сато Магасса1, Хунна Ямагучі1, Бертран Кнебельман1,2,11, П'єр Мервіль12,13, Ніколас Греньєр14, Домінік Жолі1,2,11, Валері Корм'є- Daire2,5,15, Caroline Michot2,5,15, Christine Bole-Feysot5, Arnaud Picard2,16, Véronique Soupre16, Stanislas Lyonnet2,5,15, Jeremy Sadoine17, Lotfi Slimani17, Catherine Chaussain2,17, Cécile Laroche-Raynaud18, Laurent Гібо19, Крістін Бруссан20, Жанна Аміель2,5,15, Крістоф Лежандр1,2,11, Фабіола Терзі1,2, Гійом Кано1,2,11 †.

Природа, 13 червня 2018 р