Pharma Business Фолієва кислота - один з ключових вітамінів комплексу групи В - Pharma Business

Фолієва кислота та її похідні представляють великий інтерес для біології та медицини завдяки, насамперед, ферментативним функціям, що виконуються в організмі в серії метаболічних реакцій життєво важливого значення.

Фолієва кислота, переносячи монокарбонові групи, бере участь у формуванні тиміну та пуринових основ у структурі дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), тому вона відіграє ключову роль у проліферації та розвитку клітин. Фолатні коферменти є похідними тетрагідрофолієвої кислоти і представляють біологічно активну форму фолієвої кислоти. Звідси особлива важливість зменшення фолієвої кислоти і особливо трансформації дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту - процес, що відбувається в організмі під дією ферменту дигідрофолат-редуктази.

З огляду на роль похідних фолієвої кислоти в біосинтезі нуклеїнових кислот і білків, вивчення наслідків дії фолієвої кислоти в різних фізіологічних ситуаціях (вагітність, зростаюча дитина тощо) або патологічних (новоутворення, анемія, хронічні ексфоліативні захворювання шкіри тощо) викликало особливий інтерес. .).

Фолієва кислота та її похідні в природі

Назва фолієва кислота є загальною, що відповідає декільком сполукам з роллю вітаміну для вищих організмів, пов’язаних за їх хімічною структурою. Воно походить від латинського folia-folia, через те, що перша речовина цієї категорії була виділена з листя шпинату і мала кислотний характер.

У структурі фолієвої кислоти конденсуються три речовини:

тризаміщений похідний гетероциклу птеридину;
залишок параамінобензойної кислоти;
один або кілька залишків глутамінової кислоти.

Конденсація 2-аміно, 4-гідрокси, 6-метил-птеридину з параамінобензойною кислотою призводить до утворення птероєвої кислоти, яка в свою чергу конденсується із залишком глутамінової кислоти з утворенням птероїлглутамінової кислоти або фолієвої кислоти.

Похідні фолієвої кислоти пов'язані з молекулою птероїлглутамінової кислоти, і відмінності залежать від природи монокарбонатних заступників у положеннях N5-N10, а також від кількості залишків глутамінової кислоти в молекулі.

Біологічно активні форми дигідрофолієвої кислоти та тетрагідрофолієвої кислоти отримують послідовним відновленням у положеннях 5, 6 та 7, 8 відповідно.

Фолієва кислота синтезується багатьма рослинами та бактеріями, фрукти та овочі є найважливішим природним джерелом (шпинат, салат, спаржа, апельсини тощо). Іншими дієтичними джерелами фолієвої кислоти є: пивні дріжджі, печінка, нирки, риба тощо.

З лабораторних даних було встановлено, що більше половини поліглутаматів, що містяться у похідних фолієвої кислоти, руйнуються при варінні або консервуванні, при цьому коефіцієнт використання дуже відрізняється від одного продукту до іншого.

Кількість фолієвої кислоти в звичайному харчуванні коливається в межах 50 - 2000 мкг на день.

Мінімальна потреба у фолієвій кислоті для дорослої людини становить 50 мкг/добу, але це значення може зростати при певних фізіологічних станах (вагітність, статеве дозрівання) або патологічних станах (новоутворення, хронічні дерматози тощо).

Природні фолати кон'югуються з декількома молекулами глутамінової кислоти, при цьому птероілмонглутамінова кислота не зустрічається як така в жодному природному джерелі.

Залишки поліглутамінової кислоти, заряджені негативним електричним зарядом, перешкоджають засвоєнню вітаміну як такого. Отже, для засвоєння харчові поліглутамати повинні гідролізуватися в травному тракті до похідних моноглутамату.

Цей гідроліз відбувається на рівні проксимального відділу товстої кишки під дією кон’югази (ентероцита) залежно від значення рН та присутності іонів Zn2.+.

Близько 80% перорально введеної фолієвої кислоти всмоктується. При низьких дозах екскреція з сечею незначна або відсутня, тоді як при високих дозах екскреція сечі може стати значною (приклад: при прийомі 10 мг/добу екскреція сечі становить приблизно 80%).

Кров містить невелику кількість фолієвої кислоти (6-20 нг/мл), більша частина якої знаходиться в еритроцитах. В організмі фолати зберігаються в більшості тканин: у печінці, нирках, підшлунковій залозі тощо.

Фізіологічні втрати фолієвої кислоти відбуваються відшаруванням епітеліальних клітин зі шкіри та кишкового тракту, а також через жовч, сечу, піт, слину тощо. Швидкість втрат становить 1-2% від загальних запасів печінки, але його значення приблизно в 10 разів перевищує вітамін В12.

Оскільки мінімальна кількість фолієвої кислоти, яку потрібно щодня засвоювати, приблизно в 100 разів перевищує вітамін В12, а метаболізм фолієвої кислоти набагато інтенсивніший, симптоми дефіциту фолатів розвиваються набагато швидше, ніж дефіцит вітаміну В12, але дефіцит однак це буде видно лише через кілька місяців після початку розладу первинного прийому, всмоктування або вживання.

Метаболізм фолієвої кислоти

Транспорт фолієвої кислоти в організмі
Оскільки фолати абсолютно необхідні для росту еукаріотичних клітин, їх транспорт забезпечується двома незалежними механізмами. Перша транспортна система полягає у використанні "носія" (транспортних білків), який транспортує особливо низькі фолати. Друга транспортна система представлена мембранним білковим рецептором, який пов'язує фолати та інтерналізує їх через процес ендоцитозу. Ця транспортна система забезпечує транспортування фолієвої кислоти та метилтетрагідрофільної кислоти.

Дослідження на культурах клітин показали, що багато клітин виявляють на своїй поверхні як "носій" для відновлених фолатів, так і рецептор фолатів. Вважається, що транспорт фолатів здійснюється до фолатного рецептора при концентраціях, менших або рівних фізіологічним (50 мМ), а при концентраціях, вищих за фізіологічні, "носій" вступає в дію.

Білки, що зв’язують фолат, виявлені в багатьох тканинах людини. Мембранні білки з цією роллю гідрофобні, зорієнтовані зовні і мають властивість фіксувати та сприяти інтерналізації фолатів у нормальних та злоякісних клітинах in vitro.

Нещодавно були визначені деякі фолат-зв’язуючі білки в слині людини. Ці дослідження показали структурну подібність фолат-зв'язуючих білків у слині та плацентарних рецепторах людини до фолата.

Метаболічні процеси, яким сприяють фолати, є:

взаємна взаємоперетворення між гомоцистеїном та метіоніном, втручаючись, таким чином, в метаболізм фоліну, бетаїну та саркозину;
синтез пуринових основ у структурі нуклеїнових кислот (ДНК та РНК);
біосинтез урацилового тиміну;
перетворення гліцину в серин;
метилювання етаноламіну (холіну) до триметилхоліну (холіну);
метилювання нікотинаміду та утворення N-метилніконінаміду (тригонелін);
біосинтез білка (стадія утворення тРНК-метіоніну);
гідроксилювання фенілаланіну та утворення тирозину;
перетворення валіну в тирозин.

Біохімічні процеси, в яких бере участь фолат

Як коферменти, тетрагідрофолієві кислоти беруть участь у перенесенні монокарбонових груп: метил (-CH3), метилен (= CH2), гідроксиметил (-CH2OH), формил (-HO), формиміно (-CH = NH) тощо. від одного метаболіту до іншого.

Джерелом монокарбонатних одиниць зазвичай є серин, який реагує з тетрагідрофолатом, утворюючи гліцин та N5,10-метилентетрагідрофолат. Альтернативним джерелом монокарбонатних одиниць є формаміноглутамінова кислота, яка дає формумінотетрагідрофолатну групу.

Деякі препарати (метотрексат) здатні пригнічувати дигідрофолатредуктазу (фермент, що сприяє утворенню біологічно активного фолату), запобігаючи таким чином повторному надходженню фолату в активний метаболічний фон і створюючи таким чином стан дефіциту фолатів. Ця категорія сполук включає як цитостатики (метотрексат), так і деякі нестероїдні протизапальні препарати (індометацин, напроксен, сульфасалазин, ібупрофен, піроксикам, мефенамінова кислота, саліцилова кислота), які діють, пригнічуючи дигідрофолат-редуктазу і приводячи до цитостатичного ефекту. частково виражає їх протизапальну дію.

Слід зазначити важливу роль вітаміну В12 (у формі метилкобаламіну) у перетворенні гомоцистеїну в метіонін. У разі дефіциту вітаміну В12 фолати блокуються у вигляді N5-метилтрахідролату, у формі, в якій вони дифундують по клітинній мембрані в плазмовий потік і більше не можуть бути перетворені в тетрагідрофолат.

Отже, у дефіциті вітаміну В12 з'являється так звана "фолатна пастка", яка еволюціонує із зменшенням фолієвої тканини в тканинах при наявності нормальної або підвищеної концентрації фолатів у сироватці крові. Таким чином, виникає мегалобластна анемія, яка частково реагує на введення високих доз фолієвої кислоти, таким чином маскуючи початковий дефіцит вітаміну В12 і не впливаючи на неврологічні прояви.

Запобігання перетворенню гомоцистеїну в метіонін частково відповідає за неврологічні ускладнення дефіциту вітаміну В12. Зниження концентрації метіоніну призводить до зменшення вироблення холіну (а отже, і фоліфоліпідів, що містять холін), а також до дефіциту метилювання мієлінованого білка.

Взаємозв’язок метаболізму фолатів з іншими вітамінами та деякими гормонами

Фолат має дуже важливі взаємовідносини з вітаміном В12, що призвело до побудови концепції необхідності вітаміну В12 для "циклу фолатів".

Дефіцит вітаміну В2 також призводить до зниження рівня фолатів.

Добавки фолієвої кислоти покращують дефіцит вітаміну РР, пантотенової кислоти, холіну або біотину.

Фолієва кислота у високих концентраціях зменшує вміст вітаміну В1 у печінці та мозку, але не впливає на нирки.

Виявлено цікаві кореляційні зв'язки між рівнем фолатів та вітаміном С. Таким чином, експериментально було встановлено, що нестача фолієвої кислоти спричиняє помітне зниження рівня аскорбінової кислоти в печінці, але не впливаючи на екскрецію вітаміну С. З сечею фолієвої кислоти збільшує активність холіноксидази. в печінці і посилює процес біосинтезу гемоглобіну.

Фолієва кислота сприятливо впливає на гематологічні розлади у дітей, у яких діагностована цинга, навіть за відсутності вітаміну С.

При патології щитовидної залози (наприклад, при тиреотоксикозі) при введенні високих доз тироксину спостерігається дефіцит фоліну, який проявляється головним чином зниженням активності специфічних ферментів, таких як: дигідрофолат-редуктаза, формил-тетрагідрофолат-редуктаза, серин-гідрокси-метилтрансфераза та одночасно збільшується виведення форматів та інших попередників фрагментів монокарбонату.При тиреоїдектомії рівень печінки N5-N10-тетрагідрофолату знижується.

Порушення метаболізму фолатів

Причини, що призводять до зменшення вмісту фолієвої кислоти в організмі, різноманітні, включаючи низьке споживання фолієвої кислоти, збільшення метаболічних потреб (вагітність, анемія, новоутворення), порушення всмоктування або порушення метаболічних шляхів.

Дієтичний дефіцит фолієвої кислоти зустрічається частіше, ніж вітамін В12. Серед найбільш часто постраждалих категорій населення - люди похилого віку з нерізноманітним споживанням їжі (консерви, недостатня дієта) та підлітки, а також алкоголіки та наркомани. У випадку з алкоголіками, основним їх «джерелом енергії» є алкогольні напої; але вони мають низький вміст фолієвої кислоти (пиво, вино) або навіть не містять фолієвої кислоти (дистильовані напої).

При хронічному алкоголізмі дефіцит споживання та дефіцит споживання фолатів накопичується.

Під час вагітності добова потреба у фолієвій кислоті збільшується в кілька разів, а дефіцит фолієвої кислоти частіше зустрічається у багатонароджених, ніж у приматів.

Додаткові потреби не є складною проблемою для здорового організму та збалансованого харчування.

Анемія, яка іноді виникає під час вагітності, є результатом посиленого вживання фолієвої кислоти через сприятливі фактори, такі як: неправильне харчування, незнання тощо. Якщо анемія передує вагітності, то вона погіршується під час вагітності через підвищену потребу в фолієвій кислоті.
Основною причиною дефіциту фолієвої кислоти при вагітності є активізація процесу біосинтезу нуклеїнових кислот (ДНК і РНК), пов’язана з розвитком плода, плаценти та матки, а також розширенням маси еритроцитів матері.

Побратими підкреслюють потребу у фолієвій кислоті, спричинюючи збільшення до п'яти разів можливості дефіциту фолатів в останньому триместрі вагітності. Нестача фолієвої кислоти спричиняє порушення процесу росту та розмноження клітин із орієнтирами на плоді, починаючи від вад розвитку нервової трубки і закінчуючи аборт.

За патологічних станів потреби у фолієвій кислоті часто зростають через дуже інтенсивний еритропоез (наприклад, при хронічній гемолітичній анемії).

Малябсорбція може призвести до дефіциту фолієвої кислоти в звичайних умовах; це спричинено кишковими розладами (тропічна спру, глютенова ентеропатія тощо), хронічним алкоголізмом або наркотиками, які діють таким чином (приклад: фенітоїн, барбітурати тощо).

Втручання в метаболічні шляхи фолатів зумовлене споживанням алкогольних напоїв або рідкісною недостатністю ферментів (дигідрофолатредуктаза) або наявністю інгібіторів дигідрофолатредуктази (метотрексату).

У клітинах, в яких накопичуються ці інгібітори, запобігається утворення дезокситин-мімінімофосфату (dTMP), а отже, дезоксиуридинмонофосфат (dUMP) неправильно вводиться в нитки ДНК у пропорції, яка перевищує здатність систем виявлення помилок, висічення та відновлення., що призводить до помилкових ланцюгів ДНК, що пояснює мегалобластний еритропоез.

Клінічні прояви дефіциту фолатів та їх лікування

Клінічні прояви дефіциту фолатів включають тканини, що швидко розмножуються, а саме кров та слизову оболонку кишечника.

Фолати застосовуються терапевтично як птероїлглутамінова кислота (фолієва кислота), що вводиться перорально (1 ср = 5 мг), або N5-формил-тетрагідрофолієва кислота (фолінова кислота) як розчин для парентерального введення. Доза 50-100 мкг/добу дозволяє отримати гематологічну відповідь, але для корекції запасів організму потрібні більші дози (1 мг/добу протягом двох-трьох тижнів). Під час вагітності профілактики дефіциту можна досягти в дозі 0,2-0,4 мг/добу. Деякі автори рекомендують дієтичну добавку до трьох місяців недоношеним або гіпотрофічним дітям.

Фолієва кислота є рекомендованою формою для лікування токсичних випадків, спричинених антагоністами фолієвої кислоти, пацієнтами з реанімації та тими, хто проходить тривалу парентеральну дієту.

Фолієва кислота та фолієва кислота практично не мають побічних ефектів, за винятком рідкісних алергічних реакцій для збільшення частоти нападів у деяких пацієнтів.

Єдиним протипоказанням є співіснування недолікованого дефіциту вітаміну В12 (що призводить до вторинного зменшення концентрації фолієвої тканини - так званої «фолатової пастки»).

Стратегія щодо профілактики дефіциту фолатів та її наслідків включає:

загальна освіта щодо дієти, з особливою увагою до груп з високими вимогами (приклад: користувачі цитостатиків або ті, хто має синдроми мальабсорбції, порушення обміну речовин тощо)
штучне підживлення їжі фолієвою кислотою;
додаткове введення фолієвої кислоти всім жінкам, які незабаром завагітніють.

Що стосується дієти, рекомендується споживати велику кількість споживання свіжих (або заморожених) овочів, кукурудзяних пластівців, молока (наприклад: суп зі шпинату містить близько 125 мкг фолату, порція кукурудзяних пластівців зі склянкою молока містить 80 мкг фолату).
Таким чином, боротьба з гіпотезою полягає в тому, що дефіцит фолієвої кислоти буде обумовлений виключно низьким соціально-економічним статусом, при цьому акцент робиться на популярних і не дуже дорогих продуктах харчування.

Штучне вживання фолієвої кислоти комерційно доступною їжею порушує питання свободи вибору та можливих побічних ефектів, таких як нейропатія через надлишок фолієвої кислоти у людей похилого віку.

Рівень добавки повинен бути мінімальним захисним. Найбільш рекомендовані продукти для збагачення фолієвою кислотою - це хліб або кукурудзяні пластівці.

У Великобританії є такі продукти, збагачені фолієвою кислотою (приклад: хліб із вмістом 120 мкг фолатів/100 г або кукурудзяні пластівці, збагачені 250 мкг/100 г) згідно з оцінкою Експертної консультативної групи.

Найбільш правильною стратегією є уникнення прийому фармакологічних доз, якщо немає чіткого обґрунтування.

Антивітаміни (антиметаболіти) фолієві (антифоліки)

Антиметаболіти є структурними аналогами метаболіту, який може діяти шляхом:

інгібування ферменту
включення у функціональні макромолекули клітин

Антиметаболіти фолієвої кислоти можуть бути:

класика (структурно пов’язана з фолієвою кислотою)
некласичний (лише частина молекули ідентична фолієвій кислоті)

Механізм дії цих антиметаболітів представлений їх зв'язуванням з ферментом дигідрофолат-тканинна редуктаза, таким чином, інгібуючи процес отримання біологічно активної форми.

Прикладами антиметаболітів II категорії є: N10-метилптерова кислота, птероіласпарагінова кислота тощо.

Сполуки антагоністів фолієвої кислоти були випробувані здебільшого в протипухлинній хіміотерапії, але їх висока токсичність обмежує клінічне застосування у людини.