Причини мукополісахаридозу 3 типу, симптоми, діагностика, лікування Компетентний стан здоров’я на iLive
Медичний експерт статті
Мукополісахаридоз III типу (синоніми: синдром Санфіліппо, лізосомна недостатність N-ацетилглюкозамінідази - мукополісахаридоз Sh A, ацетил-КоА та -глюкозамінід-N-ацетилтрансфераза - мукополісахарідоз III-муль-глюкоза-ацетаза муль-глюкозаміноза III-муказа D).
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]
Епідеміологія
Частота синдрому Санфіліппо серед населення становить 1 із 70 000 живонароджених.
[8], [9], [10]
Причини мукополісахаридозу 3 типу
Мукополісахаридоз, тип III - генетична гетерогенна група спадкових захворювань аутосомно-рецесивного типу.
[11], [12], [13], [14], [15], [16]
патогенез
Хвороба викликає мутації чотирьох різних генів: лізосомальної α-ацетилглюкозамінідази (мукополісахаридоз III A), ацетил-КоА та -глюкозамінід-N-ацетилтрансферази (мукополісахаридоз III B), лізосомної N-ацетилглюкозаміса-6-глюкозаміса III Г). Всі ферменти беруть участь у метаболізмі гепарансульфату.
Ген гепаран-N-сульфатази-SGSH розташований на довгому плечі хромосоми 17-17q25.3. 75,3% відомих на даний момент мутацій гена SGSH - точкові мутації. Типові часті мутації були описані для європейських популяцій - R74C (56% у Польщі та 21% у Німеччині) та R245H (56% у Нідерландах).
Частота мутації R74C становить 47,5%, мутації R245H - 7,5%. Дві інші мутації, delll35G та N389S, разом представляють 21,7% мутантних алелів.
Ген α-N-ацетил-глюкозамінідази, NAGLU, розташований на довгому плечі хромосоми 17-17q21. 69% мутацій, виявлених у гені NAGLU, - це мутації безглуздих та безглуздих, 26,3% - делеції та невеликі вставки. Ген ацетил-КоА-сс-глюкозамінід-N-ацетилтрансферази, HGSNAT, розташований на короткому плечі хромосоми 8-8p11. Ген був охарактеризований лише в 2006 році і до цього часу виявив лише кілька мутацій.
Ген N-ацетил-глюкозамін-6-сульфатази - GNS - розташований на довгому плечі хромосоми 12-12ql4. У світі зареєстровано 12 хворих на мукополісахаридоз ІІІД. Є 4 мутації гена GNS.
При порушенні всіх підтипів III мукополісахаридозу відбувається деградація гепарансульфату, що входить до структури клітинних мембран, включаючи мембрани нейронів, що корелює з важкими нейродегенеративними процесами, спричиненими атрофією кори. Хронічна діарея пояснюється втягненням у патологічний процес вегетативної нервової системи, поряд з дисфункцією слизової оболонки кишечника. Сенсоринуральна втрата слуху, ймовірно, зумовлена трьома причинами: частим отитом, деформацією слухових кісточок та аномаліями внутрішнього вуха. Ригідність суглобів є результатом деформації метафор, потовщення суглобової капсули є вторинним щодо відкладення глікозаміногліканів і фіброзу в ній. Внутрішньосенціальні відмінності у тяжкості захворювання зумовлені виключно залишковою функціональною активністю мутантного ферменту: чим більше, тим легше прогресує захворювання.
[17], [18], [19], [20], [21], [22]
Симптоми мукополісахаридозу 3 типу
Клінічний поліморфізм при синдромі Санфіліппо менш виражений, ніж при інших типах мукополісахаридозу. Характеризується повільним прогресуванням захворювання, важкими неврологічними розладами з вираженими симптомами з боку внутрішніх органів та інших систем.
Перші симптоми захворювання зазвичай з’являються у віці 2-6 років у дітей з попереднім нормальним розвитком. Симптомами прояву є регрес психомоторного розвитку та мовлення, психічні розлади у вигляді розвитку синдрому гіперактивності, аутичної або агресивної поведінки, розладів сну; діти стають недбалими і недбалими.
Іншими загальними симптомами є гірсутизм, жорстке волосся, легка гепатоспленомегалія, вальгусна деформація в кінцівках, коротка шия. Формування грубих рис обличчя горгулізму та множинної деформації кісток слабо виражений дизостоз при мукополісахаридозі III, порівняно з іншими типами мукополісахаридозу, характеризується фенотипом Герлера. Зростання зазвичай відповідає віку, а скутість суглобів рідко викликає порушення їх функцій. У більшості пацієнтів часто розвивається остеопороз та остеомаляція. Вторинні розлади скелета - це високий ризик патологічних переломів. Важкі психоностимічні розлади найчастіше спостерігаються у віці 6-10 років, що призводить до важких соціальних захворювань. Прогресуюча втрата сенсоневрального слуху властива всім пацієнтам з важкою та середньою формами захворювання. Судоми спостерігаються майже у всіх пацієнтів у міру прогресування захворювання.
Перебіг захворювання швидко прогресує, більшість пацієнтів не виживають до віку 20 років. Мукополісахаридоз IIIA вважається найбільш поширеним і важким типом цього синдрому.
формулювання
Існує чотири нозологічні форми, що відрізняються за ступенем прояву клінічних проявів та первинних біохімічних дефектів.
[23], [24], [25]
Діагностика мукополісахаридозу 3 типу
Діагноз мукополісахаридозу III підтверджується визначенням рівня екскреції та вимірюванням ферментативної активності глюкозаміцину з сечею. У разі мукополісахаридозу III збільшується загальна екскреція глікозаміногліканів із сечею і спостерігається гіперекскреція гепарансульфату. Активність лізосомних ферментів, що відповідає певному підтипу мукополісахаридозу III, вимірюється в лейкоцитах або культурі шкірних фібробластів за допомогою штучного фторогенного субстрату.
Пренатальна діагностика можлива шляхом вимірювання активності ферментів при біопсії ворсин хоріона на 9-11 тижні вагітності та/або визначення спектру глікозаміногліканів в навколоплідних водах на 20-22 тижні вагітності. Для сімей з відомим генотипом можна діагностувати ДНК на ранніх термінах вагітності.
[26], [27], [28], [29], [30]
Які тести потрібні?
Диференційований діагноз
Диференціальний діагноз проводиться в групі мукополісахаридозу, а також з іншими порушеннями зберігання лізосом: Муколіпідоз, галактозіалідоз, сіалідоз, маннозидоз, фукозідоз, GM1-гангліозидоз.
До кого звертатися?
Лікування мукополісахаридозу 3 типу
На сьогодні ефективних методів лікування мукополісахаридозу III не розроблено. Показана симптоматична терапія.