Про нас; Інститут клінічного дослідження мозку Герті

мозку

Загальний термін пароксизмальні неврологічні захворювання пов'язує широкий спектр клінічних груп із епізодичними випадками розладів нервової системи. Епілепсія та нападоподібні рухові розлади (дискінезії) представляють типові приклади, які часто демонструють клінічне та патофізіологічне перекриття і які становлять фокус робочої групи.

Епілепсія є загальним неврологічним розладом із захворюваністю протягом життя до 3%. Його можна розділити на вогнищеві та генералізовані форми, а також патофізіологічно на лесіональні/симптоматичні (викликані, наприклад, рубцями, дисплазією або ішемією) та генетичні (ідіопатичні) форми.

До 30% епілепсій є переважно генетично детермінованими, лише невелика частка є моногенетичною, тобто лише одна мутація в гені призводить до відповідного фенотипу. Більшість генетичних епілепсій піддаються складному генетичному успадкуванню, тобто лише поєднання різних генетичних факторів призводить до фенотипу.

Генетичні епілепсії можна розділити на такі форми:

  • ідіопатична/генетична генералізована епілепсія (IGE/GGE), така як епілепсія відсутності у дитини (CAE) та неповнолітніх (JAE), ювенільна міоклонічна епілепсія (JME), епілепсія грандіозного розбудження (EGMA) та рання поява епілепсії ( EOAE)
  • ідіопатичні вогнищеві епілепсії, такі як нічна епілепсія лобової частки (ADNFLE) або сімейні епілепсії скроневої частки (TLE), включаючи доброякісні синдроми раннього дитинства, такі як новонароджені (BFNS), дитячі (BFIS) та інфантильно-новонароджені (BFINS) форми
  • епілептичні енцефалопатії, включаючи синдроми, пов'язані з лихоманкою, такі як генералізована епілепсія з фебрильними судомами плюс (GEFS +) або важкою формою GEFS +, синдром Драве (SMEI, важка міоклонічна епілепсія в дитинстві) або синдром Отахари

Епілепсія демонструє перекриття пароксизмальних дискінезій (ПД), оскільки вони частіше трапляються разом у людей та в сім’ях, і однакові генетичні зміни були виявлені в декількох формах. ПД може бути лезійним (наприклад, ураження базальних гангліїв при розсіяному склерозі), але більшість форм є генетичними. Генетичні форми поділяють на такі підтипи:

  • некінезіогенна дискінезія (PNKD)
  • кінезіогенна дискінезія (ХХН)
  • індукована фізичними вправами дискінезія (ПЕД)

Епізодичні напади, що спостерігаються при цих розладах, включають хореїформні, балістичні, атетичні та дистонічні рухи. Вони можуть бути викликані різними подразниками: при PNKD напади можуть бути спровоковані стресом або алкоголем, але не руховою активністю; У ПКД атаки, які тривають кілька секунд, зазвичай викликаються швидкими добровільними рухами; при ПЕД через тривалу рухову активність у напруженій групі м’язів, наприклад у верхній кінцівці, після тривалої активності рук, що триває 30-60 хвилин.

Усі форми ПД можуть бути пов'язані з епілепсією. У PNKD були виявлені мутації гена калієвого каналу KCNMA1, у PKD - накладення на BFIS з мутаціями PRRT2 (багатий проліном трансмембранний білок 2, див. Нижче) та PED при різних формах відсутності епілепсії з мутаціями в SLC2A1, що кодує транспортер глюкози 1 типу.

Рисунок 1: Транспортер глюкози типу 1 (Glut1)Glut1 є найважливішим транспортером глюкози мозку, оскільки він транспортує глюкозу через гематоенцефалічний бар'єр (A). Дослідження поглинання глюкози в ооцитах Xenopus laevis показують знижену максимальну швидкість поглинання мутантів порівняно з диким типом (B), в результаті чого імуноцитологічні дослідження демонструють незмінену поверхневу експресію транспортера на ооцитах (C) (Weber et al. 2008).

Glut1 є найважливішим транспортером глюкози мозку, оскільки він транспортує глюкозу через гематоенцефалічний бар'єр (рис. 1). Синдроми Glut1 включають різноманітні клінічні синдроми. Перші мутації PED були описані в 2008 році. Вони призводять до зменшення транспорту глюкози, що може пояснити епізодичне виникнення скарг при постійних фізичних навантаженнях (Weber et al. 2008). Мутації SLC2A1 також були виявлені у пацієнтів з раннім початком відсутності епілепсії (EOAE, Suls et al. 2009) та дитячої відсутності епілепсії (CAE, Striano et al. 2012). Всі синдроми Glut1 добре реагують на кетогенну дієту, яка обходить дефектний транспорт глюкози шляхом введення кетонів.

Синдром доброякісних сімейних інфантильних нападів (BFIS) характеризується скупченнями судом, що починаються з 3 по 12 місяць життя. Напади можна дуже добре вилікувати протисудомними препаратами і вони зникнуть мимовільно в міру прогресування захворювання. У більшості пацієнтів судоми зазвичай не виникають у зрілому віці та мають нормальний психомоторний розвиток. До 40% пацієнтів також страждають на ХХН, які так само легко піддаються лікуванню протисудомними препаратами. Позитивне зв’язування обох синдромів з великим регіоном хромосоми 16 було відоме вже багато років (Weber et al. 2006, Weber et al. 2008), але давно не було описано жодного генетичного дефекту. Мутації PRRT2 були показані у пацієнтів з BFIS (Schubert et al. 2012, Becker et al. 2013). Отриманий білок, здається, бере участь у везикулярному синаптичному нейрональному транспорті (рис. 2).


Рисунок 2: Огляд раніше відомих мутацій PRRT2 (Becker et al. 2013)PRRT2 складається з 4 екзонів, і лише область, позначена чорним кольором, кодується. Мутації були виявлені у пацієнтів з пароксизмальною кінезіогенною дискінезією (ПКП), доброякісними сімейними інфантильними судомами (BFIS), комбінацією двох (ICCA), пароксизмальною некінезіогенною дискінезією (PNKD) та пароксизмальною дискінезією, спричиненою фізичними вправами (PED).

Нещодавно також були виявлені мутації гена натрієвих каналів для BFIS та PKD SCN8A доведено як другий ген цієї групи захворювань (Gardella et al. 2016).

Ще одним напрямком діяльності робочої групи в останні роки було генетичне тестування пацієнтів з епілептичними енцефалопатіями (ЕЕ). Це група ранніх епілепсій, що характеризується частою стійкістю до наркотиків та порушеннями психомоторного розвитку. Так само працювала робоча група з опису генів STX1B, CHD2, GRIN2A, DNM1 і KCNA2 задіяні (Suls et al. 2013, Lemke et al. 2013, Schubert et al. 2014, Syrbe et al. 2015, EuroEpinomics-RES consortium et al. 2017).

Професор Вебер також працював з PD Dr. фон Шпічак (Кільський університет) припинив діяльність Комісії з генетики та епілепсії Німецького товариства епілептологів (DGfE), яка розробила рекомендації щодо генетичної діагностики та терапії, викликаної патофізіологією при епілепсії.