Програмування ожиріння та діабету під час вагітності Товариство Макса Планка
Нейрональний контроль метаболізму
вступ
Надмірна вага та ожиріння (також відоме як ожиріння) стали широко поширеними захворюваннями з масштабами епідемії у всьому світі. Окрім погіршення здоров’я та добробуту, ожиріння також має значні наслідки для довгострокової фінансової життєздатності медичної допомоги. Останні дані про тенденції здоров’я свідчать про збільшення ожиріння в усіх сферах життя, яке перевищує будь-які побоювання. Останні епідеміологічні дослідження припускають, що близько 1,4 мільярда людей страждають від надмірної ваги, і близько третини з них вже класифікуються як ожиріння (Всесвітня організація охорони здоров’я). Крім того, у 2013 р. У всьому світі 42 мільйони дітей віком до 5 років були класифіковані як люди з надмірною вагою або ожирінням.
Ожиріння є ключовим фактором розвитку багатьох супутніх захворювань, таких як B. Цукровий діабет 2 типу, захворювання серця та дихальних шляхів, захворювання високого кров’яного тиску, інсульти та порушення обміну ліпідів. Це також пов'язано зі збільшенням кількості ракових захворювань та збільшенням частоти нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера [1].
Зокрема, асоційоване з ожирінням збільшення захворюваності на цукровий діабет 2 типу в даний час сягає близько десяти відсотків населення західних груп населення [2]. Крім того, раніше невідомі випадки цукрового діабету 2 типу збільшуються в дитячому віці в результаті швидко поширюваної епідемії ожиріння [3]. Це має особливо далекосяжні наслідки, оскільки пізні ускладнення цукрового діабету 2 типу виникають у молодому віці, наприклад B. Пошкодження очей та нирок та пошкодження нервів.
З огляду на ці події, зростає попит на нові, терапевтичні або профілактичні методи лікування, що призводять до зменшення цієї епідемії, а отже, і супутніх вторинних захворювань. Якщо це не вдається, вперше за наступне десятиліття можна очікувати зниження статистичної тривалості життя через ожиріння та пов'язані з ожирінням захворювання.
Ожиріння та діабет під час вагітності: концепція "метаболічного програмування"
З виявленням того, що у дітей із ожирінням та/або хворих на цукровий діабет істотно збільшується ризик розвитку одного з цих метаболічних захворювань, науковий інтерес до пояснення основних факторів, що становлять таку генетичну схильність, також зріс. За останні десятиліття було доведено, що зміни балансу поживних речовин та гормонів внаслідок ожиріння, підвищення рівня цукру в крові або неправильне харчування під час вагітності мають прямий вплив на розвиток різних органів у дитини, в т.ч. мозку, печінки та жирової тканини, втручається і тим самим знижує їх ефективність протягом усього життя в регулюванні балансу енергії та глюкози (гомеостаз) [4]. Незважаючи на велику кількість досліджень, які підтверджують цей причинно-наслідковий зв’язок між зміненим материнським метаболізмом (метаболізмом) під час вагітності та підвищеним ризиком захворювання у дитини, ні точні причини, ні клітинні та молекулярні механізми, що відповідають за це так зване «метаболічне програмування» відповідальних за дитину на сьогоднішній день повністю визначено та зрозуміло [5; 6].
Гіпоталамус: регуляторний центр енергетичного гомеостазу
Певна область мозку, гіпоталамус центральної нервової системи (ЦНС), представляла особливий науковий інтерес у галузі метаболічного програмування, оскільки вона має особливе значення в регуляції енергетичного гомеостазу.
Як розвиваються гіпоталамічні мережі?
Нейронні мережі гіпоталамусових нервових клітин POMC та AgRP/NPY формуються у дві послідовні фази: Протягом першої фази загальна кількість нервових клітин визначається проліферацією клітин-попередників нейронів та подальшою диференціацією. Потім новоутворені нервові клітини мігрують до передбачуваної області мозку гіпоталамуса. На другій фазі утворюються функціональні мережі, в яких нервові клітини POMC та AgRP/NPY утворюють аксони, за допомогою яких вони іннервують як внутрішні, так і позагіпоталамічні цільові області. Там вони потім утворюють контакти (синаптичні зв’язки) зі своїми нервовими клітинами, розташованими нижче за течією.
Нездорова дієта для матері призводить до порушення обміну речовин у потомства
За допомогою експериментів на тваринах вченим вдалося продемонструвати, що зміна балансу гормонів та поживних речовин як наслідок неправильного харчування, ожиріння або діабету у матері під час цих процесів розвитку має далекосяжні наслідки для встановлення цих важливих нейрональних мереж гіпоталамуса [8]. Вважається, що ці дефіцити розвитку частково є причиною того, що тяга до висококалорійної їжі сильно варіюється і що вживана їжа може метаболізуватися по-різному.
На відміну від людей, у яких обидві фази розвитку гіпоталамусових мереж проходять внутрішньоутробно, тобто до народження, лише перша фаза проходить пренатально у гризунів, тоді як друга фаза, в якій формуються аксональні проекції, відбувається лише в перші три тижні закінчується після народження [9]. Цей часовий розподіл процесів розвитку у гризунів насправді є великою перевагою для досліджень цих процесів розвитку у фізіологічних та патофізіологічних умовах, оскільки обома процесами у гризунів можна маніпулювати та аналізувати незалежно один від одного.
Рис. 1: Ожиріння, діабет та високий рівень цукру в крові під час вагітності/годування груддю мають довгостроковий вплив на прогноз здоров’я нащадків. Дієта з високим вмістом жиру та пов’язане з цим підвищення гормону інсуліну під час вагітності та годування груддю впливає на формування важливих нейронних мереж у гіпоталамусі, області мозку, що має надзвичайно важливе значення для контролю енергії та обміну глюкози в організмі. Як результат, це приходить, серед іншого. до порушеної іннервації парасимпатичної нервової системи і, отже, до зменшеного викиду інсуліну з підшлункової залози (підшлункової залози). Це призводить до порушення метаболізму глюкози в організмі. Якщо рецептор інсуліну, особливо на нервових клітинах POMC, у гіпоталамусі потомства відсутній, контакти нервових клітин можуть бути сформовані правильно, а вивільнення інсуліну з підшлункової залози покращено. POMC: нервові клітини, що експресують про-опіомеланокортин
Дієта з високим вмістом жиру та пов’язане з цим підвищення гормону інсуліну під час вагітності та годування груддю впливає на формування важливих нейронних мереж у гіпоталамусі, області мозку, що має надзвичайно важливе значення для контролю енергії та обміну глюкози в організмі. Як результат, це приходить, серед іншого. до порушеної іннервації парасимпатичної нервової системи і, отже, до зменшеного викиду інсуліну з підшлункової залози (підшлункової залози). Це призводить до порушення метаболізму глюкози в організмі. Якщо рецептор інсуліну конкретно на нервових клітинах POMC у гіпоталамусі потомства відсутній, контакти нервових клітин можуть бути сформовані правильно, а вивільнення інсуліну з підшлункової залози покращено.
POMC: нервові клітини, що експресують про-опіомеланокортин
Виходячи з цього розподілу часу, можна було б показати, що дієти з високим вмістом жиру для матері достатньо лише на етапі грудного вигодовування у мишей, щоб назавжди порушити енергетичний гомеостаз потомства (Рис. 1). Підвищений вміст жиру в кормі на етапі грудного вигодовування впливає на процеси постнатального розвитку мозку. Важливі нейронні мережі гіпоталамуса, що беруть участь у регуляції енергетичного гомеостазу, не можуть бути повністю розроблені (наприклад, формування синаптичних зв’язків нервових клітин POMC та AgRP/NPY з цільовими областями гіпоталамусу), що призводить до ожиріння, стійкого до інсуліну та Непереносимість глюкози потомства [10].
Генетична інактивація рецептора інсуліну на нервових клітинах POMC потомства також показала, що підвищений рівень інсуліну (спричинений дієтою матері з високим вмістом жирів) саме під час цієї фази призводить до утворення нейрональних аксонів POMC у специфічну область мозку гіпоталамусу, яка формує вегетативну нервову систему регулює, порушує, а також відповідає за знижену глюкозо-стимульовану секрецію інсуліну (Рис. 1). Це також сприяє порушенню обміну глюкози в організмі. Якщо у нащадків бракує рецепторів інсуліну внаслідок генетичної інактивації нервових клітин РОМС, проекції нейрональних нейронів гіпоталамуса на вегетативну нервову систему можуть бути правильно сформовані, а тварини мають покращений метаболізм глюкозиРис. 1).