RAGE - Секрет старіння - Поради щодо охорони здоров’я UGB
Лікар. sc. гул. Анжеліка Бірхаус
Лікарі століттями шукали причини старості та хвороб. Нещодавно було виявлено RAGE - рецептор, який розпізнає молекули, які частіше зустрічаються при хронічних захворюваннях та при старінні. Нова "гіпотеза RAGE" може виявитись ключем до цієї таємниці.
У 1912 р. Французький біохімік Луї Майяр дослідив, чому молоко стає коричневим, коли воно згоряє при варінні. Потім Майярд описав складний хімічний процес, при якому молекули цукру і білка (білки) реагують між собою. Довголанцюгові сполуки, так звані кінцеві продукти глікування, більше не піддаються розкладанню. Хімічна реакція, відома як "реакція Майяра", призвела до тривалого тіньового існування в біомедичних дослідженнях і розглядалася лише в хімії харчових продуктів. Майже 100 років тому сам Майярд навряд чи підозрював, що відкрив процес, який зараз вважається можливою причиною хронічних захворювань.
Коли цукри реагують з білками
Дослідники ще не знають значення глікованих білків, які потрапляють з їжею. Вони виготовляються у вигляді смажених продуктів з білків і цукрів. Ці так звані продукти Майяра трапляються, наприклад, у смаженому м’ясі, хлібобулочних виробах з темною скоринкою або картоплі фрі. Як добавка вони містяться у формі карамелі у багатьох оброблених харчових продуктах, таких як коричневі соуси, кола та солодове пиво. Поки незрозуміло, чи можуть ВІЛ від їжі погіршити здоров'я. Однак дослідження з пацієнтами з печінкою дає початкові вказівки на те, що підвищений прийом продуктів Майяра може зіграти певну роль у розвитку запальних, хронічних захворювань. В даний час тривають подальші дослідження впливу AGE білків з їжею. Серед іншого вивчається вплив утримання від їжі (натщесерце) та різних форм харчування (середземноморська дієта, "західна дієта"), а також визначене споживання їжі, що не містить та не містить старіння.
Хімічний годинник організму
Сьогодні, на основі низки спостережень, AGEs пов'язані з численними природними та патологічними процесами. Наприклад, лікарі спостерігали, що AGE частіше трапляються у хворих на цукровий діабет, атеросклероз, хворобу Крона та коліт, а також уремію (отруєння сечею) та деменцію Альцгеймера. Під час нормального процесу старіння також збільшується кількість AGE у сполучній тканині. Дослідження різних видів ссавців показали, що тривалість життя тварин зменшується зі швидкістю утворення AGE. Дослідники показали, що обмежене споживання їжі у гризунів не тільки збільшило тривалість життя, але й зменшило швидкість глікоксидації - тобто утворення AGE. Наскільки ці спостереження за тваринами можуть бути передані людині та які наслідки це матиме для рекомендацій щодо харчування у майбутньому, поки що не можна оцінити.
Особливо вражає утворення AGE на ліофілізатах сухожиль людини, яке збільшується з віком: у дитинстві це білі кольори, в першій половині життя вони жовті, а у старшому віці коричневі - наслідок реакції засмаги, описаної Майяром. Тому повільний розвиток AGE також розглядається як "хімічний годинник" організму.
Відкладення в судинах
Спочатку не було зрозуміло, чи глікування білків та інших молекул є лише різновидом маркування старих, вже не функціональних клітинних компонентів, які повинні бути доступними для розщеплення макрофагами (клітинами-поглиначами). Також було незрозуміло, чи здатні самі гліковані білки впливати на старіння та хвороботворні процеси. Оскільки ендогенна можливість зворотного утворення AGE не існує, крім розпаду макрофагами, реакція глікування постійно змінює уражену молекулу. Гліковані білки вже не можуть виконувати свої звичні завдання в організмі, оскільки реакція засмаги пов’язує їх з розгалуженою мережею. Зшиті та об’ємні білки легко відкладаються в судинах і, таким чином, можуть сприяти утворенню великомасштабних відкладень (артеріосклеротичних бляшок).
ВІК викликають постійний стрес для клітини
Перші успіхи в експериментах на тваринах
Вчені намагалися підтвердити свої тези на моделях тварин. Для цього вони продукували молекулу RAGE, яка зв’язує білки AGE, але не закріплюється на поверхні клітини. Цей «розчинний RAGE» перехоплює AGE, перш ніж вони зможуть зв’язатися з рецепторами клітини. Здоров’я мишей, які страждають на цукровий діабет, атеросклероз, деменцію Альцгеймера, хворобу Крона та інші хронічні запальні захворювання, значно покращилося, коли їм вводили розчинний RAGE.
Для того, щоб чіткіше прояснити ці взаємозв'язки, наша робоча група навколо професора Пітера П. Наврота разом із вченими з Німецького центру досліджень раку (DKFZ) вивела так званих мишей-нокаутів RAGE. Цим мишам бракує генетичної інформації, необхідної для побудови молекул RAGE. У нокаутованих мишей RAGE справді розвивається діабет, але, схоже, він краще захищений від довгострокових наслідків, таких як пошкодження нервів та нирок. AGE та інші сполуки, які зв'язуються з рецептором RAGE, також викликають запальну реакцію в кишечнику мишей, які мають RAGE, але не у нокаутованих мишей RAGE. Нарешті, є початкові вказівки на те, що миші, яким не вистачає РАЖ, залишаються худішими з віком, а також старіють, ніж миші, які мають РАЖ. Нові дослідження також показують вплив RAGE на захисні реакції імунної системи. Миші, у яких відсутній рецептор, переживають отруєння крові (сепсис) значно частіше, ніж миші з RAGE. Ці експерименти вперше доводять, що RAGE насправді відіграє центральну роль при різних захворюваннях.
Антивікові препарати
Точна функція RAGE як у здорових, так і в хворих організмах ще не відома. Однак, одного разу, можливо, буде розроблено препарати, які можуть частково або навіть повністю вимкнути RAGE-залежні повідомлення у пацієнтів із хронічними запальними та віковими захворюваннями. На сьогодні доведено, що фактор транскрипції NF-kB, що активується через RAGE, підвищений і постійно активний у клітинах крові пацієнтів із цукровим діабетом та в кишечнику пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника. Ще не було описано жодного пацієнта, який повністю відсутній у RAGE. З іншого боку, за останні роки було виявлено деяких пацієнтів, чия генетична інформація змінилася таким чином, що збільшується зв'язування лігандів RAGE з їх рецептором. Початкове клінічне дослідження показало, що у пацієнтів з цією конкретною генетичною зміною частіше розвивається ревматоїдний артрит. Результати підтверджують гіпотезу про центральну роль RAGE у розвитку хронічних захворювань. У той же час вони чітко дають зрозуміти, що ще потрібно пройти довгий шлях, перш ніж знання, отримані на тваринній моделі, будуть передані в клініку.
Спосіб життя впливає на запальні реакції
Різні серії тестів свідчать про те, що можна контролювати надмірну активацію NF-kB у клітинах, викликаних AGEs, за допомогою препаратів. Дивно, але подальші дослідження показали, що не тільки ліки, але й релаксація, самопочуття та задоволення або келих червоного вина, виробленого голковколюванням, зменшують стрес для клітини. З іншого боку, підвищений психологічний стрес та нездоровий спосіб життя збільшують активність NF-kB. Більш нещодавні дослідження нашої робочої групи в Університетській лікарні в Гейдельберзі змогли вражаюче продемонструвати, що навіть короткочасного психологічного стресу достатньо для запуску каскадів клітинних сигналів, що в кінцевому підсумку призводить до активації NF-kB і згодом запальної реакції клітини. Отже, психічний стрес може бути раніше заниженим фактором ризику, особливо у пацієнтів з хронічними захворюваннями, такими як цукровий діабет. Тому в найближчі кілька років наша робоча група проведе проспективне дослідження, щоб дослідити, чи можливо зменшити активацію NF-kB за допомогою психотерапевтичної допомоги і тим самим зменшити пізні ускладнення у пацієнтів з діабетом 2 типу.
Багато досліджень все ще тривають
Особливе значення таких досліджень також стає зрозумілим з того факту, що нові дослідження свідчать про можливий зв’язок між опосередкованою RAGE активацією клітин та зниженою чутливістю до інсуліну у діабетиків 2 типу. Сигнали, що передаються RAGE, не завжди досягають лише фактичного приймача NF-kB. Вони також можуть обмежувати функцію рецепторів інсуліну на клітинах, які надсилають завдання поглинання та використання цукру всередині клітини. Як результат, клітини не реагують на інсулін, а цукри, що потрапляють з їжею, не переробляються, навіть якщо інсулін присутній. Цей стан відомий як "резистентність до інсуліну". У разі резистентності до інсуліну окремі тканини можуть розпочати екстрену програму та перетворити цукор навіть без інсуліну. Однак, як і більшість екстрених програм клітини, цей захід також супроводжується виділенням кисневих радикалів, які, в свою чергу, активують фактор транскрипції NF-kB і додатково збільшують утворення AGE. Зниження активації стресом NF-kB у діабетиків може, отже, також спричинити знижену активацію осі AGE-RAGE-NF-kB.
Дослідження стосуються не лише наркотиків
Метою нашої роботи є не лише краще розуміння RAGE для розробки препаратів, за допомогою яких можна лікувати хронічні запальні та вікові захворювання. Також важливо дослідити, як змінені звички можна використовувати, щоб уникнути активації реакційного ланцюга RAGE, що стосується захворювання.
Джерело: Bierhaus, A. UGB-Forum 6/04, pp. 296-299