Рефрактерний проктит; FMC-HGE

виховні цілі

Знати визначення
Знати епідеміологію
Знати догляд та подальші дії

Вступ

При хронічному запальному захворюванні кишечника (ВЗК) ізольоване ураження прямої кишки є окремим об’єктом як топографічно, так і прогностично. Більшість криптогентичних проктитів відповідають дистальним формам виразкового коліту (UC), рідше дистальним формам хвороби Крона або некласифікованому коліту. Майже у половини хворих на UC обмежена участь прямої кишки, 10% з яких відповідатимуть визначенню рефрактерного проктиту [1]. Незважаючи на свою частоту, дистальна форма рідко індивідуалізується в опублікованих дослідженнях щодо UC; інформація розміщена в когортах пацієнтів з більш напруженими (лівий коліт) або дифузними (панколітит) формами. Ось чому стратегіями, запропонованими для рефрактерного проктиту, часто є лише транспонування даних, отриманих про популяції з більш важкими ураженнями.

На практиці питання бунтівного характеру проктиту виникає не відразу, а після першого періоду лікування. Через те, що це лікування є неефективним або просто визнане пацієнтом незадовільним, буде запідозрено нездоровий курс. Ми не можемо ігнорувати визначення цього першого етапу лікування, оскільки він є основою діагностики рефрактерного проктиту. Отже, першим повідомленням є необхідність оптимізувати лікування першої лінії, а не відмовлятися від нього доти, доки не буде перевірено реальність невдачі. Терапевтична мета - не обов'язково повна клінічна ремісія. Необхідно знати, як повідомити пацієнта про неадекватність методів лікування, щоб мати змогу визначити менш амбіційну мету, обмежену частковою клінічною реакцією та покращенням якості життя.

Коли можна розглянути діагноз рефрактерного проктиту? ?

Під час мінімальних або помірних нападів проктиту рекомендується перше застосування аміносаліцилату у формі супозиторію у добовій дозі 1 г протягом 14–28 днів (ступінь В) [2]. Якщо ремісії не досягнуто або якщо спостерігається помітне поліпшення стану, можна запропонувати рефрактерний проктит. Тому рефрактерний характер залежить від характеру обраного лікування та його тривалості. Гістологічні дані або ступінь ураження прямої кишки не включаються у визначення. Якщо на цій стадії зробити колоноскопію, вона може побачити перипендикулярні ураження; але наявність таких уражень не впливає на ремісію при лікуванні першої лінії [3]. Окрім препарату та його тривалості прийому, є й інші параметри, які слід враховувати, перш ніж враховувати, що ми перебуваємо в ситуації невдачі, а отже перед тим, як переходити до лікування другої лінії.

Є проктитом криптогенним ?

Стійкість до лікування може бути наслідком недостатньої діагностики, оскільки це ще одна причина проктиту або супутньої патології.

Багато захворювань можуть бути причиною запалення слизової і призвести до криптогенетичного проктиту, особливо під час першого спалаху захворювання. Оскільки перший візит не обов'язково збігається з першим проявом хвороби, важливим є ретельне дослідження опитування попереднього занедбаного епізоду; повторюваний характер симптомів є аргументом на користь діагнозу криптогенетичного проктиту. Синдром випадіння слизової може супроводжуватися проктитом; він переважає макроскопічно в передньому сонячному годиннику. Співіснування термінального запору або випадання прямої кишки передбачає діагноз.

Гістологічно дуже характерно сходження м’язових волокон зі слизової оболонки в хоріон.

В іншому місці контексту може бути достатньо для керівництва діагнозом (опромінення, епідемія); наявність уражень промежини (аноректит) вказує на інфекційне захворювання. Прийом протизапальної речовини, особливо супозиторію, може знадобитися при ВЗК; але перший спалах може спостерігатися після прийому нестероїдного протизапального препарату; а також після інфекційного епізоду. У разі нещодавньої госпіталізації або прийому антибіотиків обстеження калу повинно включати пошук Clostridium difficile. У мігрантів або гомосексуалістів клінічна підозра на амебіаз призводить до запиту на спеціальне обстеження калу та серологію, а у гомосексуалів та ВІЛ-позитивних суб’єктів - серологію герпесу [4].

Слід також зазначити, що первинне лікування не повинно проводитися терміново за відсутності життєвої загрози та загальних наслідків; він залишається заснованим на простій оцінці, більш повні дослідження в основному впорядковуються клінічним контекстом. За відсутності патогена, ліків і якщо гістологія сумісна, це доки не буде доведено протилежного запального проктиту; На ранній стадії різниця між прокситом UC та хворобою Крона не має практичного значення. По-друге, існує проблема підтримання ремісії саліцилатами, вказівки на які залишаються широко суперечливими при хворобі Крона.

Наявність ЦМВ асоціюється з більш важким перебігом екстенсивних форм [5-7]. Наявність ЦМВ або позитивної серології не продемонструвала частоти у випадку рефрактерного проктиту, але заслуговує на дослідження та, можливо, лікування перед тим, як перейти до колопротектомії.

Лікування першої лінії - справжній провал ?

Невдача сприймається насамперед пацієнтом, який першим вважає свій проктит рефрактерним. Результат лікування залежить від його ефективності та відповідності, а також від переносимості та побічних ефектів, а також від досвіду пацієнта.

Чи правильно проводиться лікування ?

Література, що аналізує відповідність лікуванню, особливо при запальних захворюваннях, зазвичай показує, що поза випробуваннями відповідність лікуванню варіюється від 40 до 70% випадків. Ця погана прихильність впливає як на початкову, так і на підтримуючу терапію і не є специфічною для виразкового коліту [8]. У цьому випадку факторами ризику є: нещодавня діагностика, неремісія, штатна професійна діяльність; пероральне лікування краще дотримуватися, ніж ректальне (60% проти 32%, р = 0,001). Люди до 40 років також менш спостережливі. Це недотримання може бути випадковим, але також навмисним; тоді це частіше серед освічених верств населення. Ці цифри були отримані в результаті опитування 485 пацієнтів, 61% з яких заявили, що вони правильно стежили за своїм лікуванням [9]. Отже, проктит, навіть до того, як бути рефрактерним, накопичує кілька вад, які можуть пройти через рефрактерний "погано вилікуваний" проктит. Ми не можемо ігнорувати ці дані як з медичних, так і з економічних причин.

Необхідно виявити цю погану відповідність, яка також може залежати від переконань та упереджень пацієнтів. Застосування альтернативних методів лікування, в тому числі при важких формах захворювання, є ще одним фактором, який може змінити сприйняття лікування. Ці альтернативні методи лікування, використання яких може залежати від етнічного походження, не впливають на якість життя пацієнтів порівняно з тими, хто ними не користується [10]. Їх використання не є ні підтвердженим, ні тривіальним [6]. Серед факторів, які можуть покращити відповідність, стосунки пацієнта з лікарем залишаються вирішальними, особливо щодо якості наданої інформації [11].

Хто визначає невдачу лікування ?

Чи можна оптимізувати лікування першої лінії ?

Можна розглянути кілька можливостей.

Врешті-решт, ми згадуємо визначення рефрактерного проктиту, прийняте в RPC: проктит вважається рефрактерним, якщо ремісія або поліпшення стану не досягнуто через 2 місяці місцевого аміносаліцилату, можливо, пов’язаного з лікуванням пероральними саліцилатами, і місяць місцевого стероїду.

Видно, що це визначення передбачає залишити пацієнта у спалаху на 3 місяці. Чи можна цей термін скоротити? Може бути прийнята менша затримка, особливо якщо пацієнт погіршується під час лікування або за наявності критеріїв серйозності, що вимагають системних кортикостероїдів. Ми можемо порівняти дві ситуації: випадки, коли необхідна швидка ремісія, та активні форми. У літературі немає визначення активної форми; проктит, який відразу ж повторюється після припинення лікування з інтенсивністю, щонайменше рівною інтенсивності на початку, можна вважати активною формою [23]. Термін слід лише скорочувати в цих ситуаціях, оскільки в більшості досліджень подовження строку призначення супроводжується збільшенням рівня відповіді; у відкритому дослідженні, що досягло 80% ремісії через 34 тижні, продовження лікування після першого місяця збільшило рівень відповіді на 40% [24].

Проктит досить тугоплавкий

На даний момент стратегія залишається «нарощувальним» типом. Не доведено, що негайне використання таких молекул, як анти-ФНО або циклоспорин, зменшує відсоток рефрактерних форм. Затвердженими методами лікування є: кортикостероїди, тіопурини, інфліксимаб, циклоспорин та хірургічне втручання (рис. 1).

Пероральна терапія кортикостероїдами особливо показана у разі ознак серйозності (анемія 30; лихоманка, тахікардія; евакуація> 6/день) [25]. Це не було спеціально оцінено за цим показанням. Режими, що застосовуються у Франції, передбачають дози, ідентичні товстої кишкової форми ВЗК (1 мг/кг), тобто значно вищі, ніж ті, що застосовуються в північноамериканських дослідженнях (від 40 до 60 мг/добу) [26].

Тіопурини становлять класичну проблему початку дії. Через 1 рік 65% пацієнтів перебувають у стадії ремісії без кортикостероїдів. Двома тестованими препаратами є азатіоприн від 1,5 до 2,5 мг/кг та 6-меркаптопурин у дозі від 0,75 до 1,5 мг/кг. У пацієнтів, стійких до кортикостероїдів, AZA є більш ефективним у забезпеченні та підтримці ремісії.

Основним випробуваним препаратом проти TNF є інфліксимаб. Результати двох досліджень Act1 та Act2 не стосуються проктиту. При стійких формах UC ІФХ ефективний на 8 та 30 тижнях у дозі 5 мг/кг зі швидкістю ремісії 38% через 8 тижнів [27]. Зовсім недавнє дослідження показало зниження на один рік швидкості колектомії порівняно з плацебо, що, здається, важко передбачити при проктиті [28].

Адалімумаб тестували відкрито; частота відповіді становить 25%, а ремісія 5% через 8 тижнів [29]. Пацієнти, які рятувались інфліксимабом, були включені в чергове дослідження підтримки ремісії, але без посилання на проктит [30].

Метотрексат оцінюють щодо плацебо. Опубліковані дані в даний час є негативними, але з низьким рівнем доказів і з низькою дозою (12,5 мг/тиждень) [31].

Циклоспорин спеціально не тестувався в цьому місці.

Хірургія залишається останньою інстанцією, особливо при значному погіршенні якості життя, яке потім значно покращує [32]. Жертва здорової тканини (усієї товстої кишки) пояснює, чому більшість авторів рекомендують посилити медикаментозне лікування перед будь-якою операцією; це рідко потрібно з самого початку. Поступова конституція мікроректії може бути фактором збереження симптомів, що призводить до хірургічного втручання. Тоді йдеться про тотальну колопроктектомію з ілеоанальним анастомозом.

Під час проктиту, навіть рефрактерного, життєвий прогноз не застосовується. Отже, завжди існує відносна диспропорція між агресивністю лікування та нешкідливістю захворювання; ця безпека не попереджує погіршення якості життя пацієнтів. Окрім лікування, якщо воно не підтверджено, принаймні правильно оцінено, існує каталог речовин з меншою токсичністю, але з недоведеною ефективністю, який цитується у відкритих дослідженнях із загалом низькою кількістю випадків. Перелік цих продуктів не представляє практичного інтересу, і їх використання поза маркою є сумнівним. Деякі одноцентрові публікації дуже давні і не передавались іншими командами; що робить дані принаймні непридатними для використання:

клізми з вільних жирних кислот, користь яких не підтверджена випробуванням [33];
клізма на основі лідокаїну;
різні антибіотики, включаючи ципрофлоксацин;
сукральфат;
динатрію хромоглікат;
пробіотики: E. coli Nissle 1917 не доступний у Франції, але має певну ефективність у підтримці ремісії;
алопуринол.

Методи лікування, які не підтверджені, але заслуговують на обговорення:

Нікотиновий пластир: пластир 15 мг, пов’язаний із саліцилатною клізмою, робить краще, ніж пероральне лікування, пов’язане з клізмою [34]. Підтвердження цих даних недостатньо для того, щоб рекомендувати таке лікування, але у пацієнтів, які не палять, у яких хвороба Крона виключена, за відсутності серцево-судинних протипоказань та у випадку рефрактерного виразкового проктиту, цей терапевтичний варіант можна обговорити . Два контрольовані дослідження просто показують межі цього лікування, яке, щоб бути ефективним, вимагає досить високих доз (22 мг/24 год), які погано переносяться [35, 36].
Клізма циклоспорину у відкритому дослідженні у дозі 250 мг [37] та у рандомізованому дослідженні [38] не є ефективною.
Такролімусові клізми успішно застосовуються у 6 із 8 пацієнтів у короткій, неконтрольованій серії [39].

Висновок

Лікування першої лінії є найефективнішим і переноситься найкраще. Має сенс прагнути їх оптимізувати, перш ніж переходити до лікування другого ряду. Два фактори, які слід виділити, - це якість наданої інформації та контроль за дотриманням. У справжніх рефрактерних формах використання хірургічного втручання залишається винятковим. Іноді необхідно перевизначення терапевтичної мети. Незважаючи на те, що анти-ФНО не набули в UC значення, яке вони зараз мають при хворобі Крона, майбутнє управління цими рефрактерними формами, ймовірно, залежить від таких молекул. Багато інших молекул було випробувано в клінічних дослідженнях (анти-інтегрин, анти-IL2 або анти-CD3 антитіла; клізма EGF). В даний час ми не можемо сказати, яке місце матимуть ці молекули в лікуванні.

Список літератури

5 сильних сторін

Рефрактерний характер визначається стосовно характеру лікування першої лінії та його тривалості, за винятком будь-якого іншого критерію.
Лікування першої лінії базується на саліцилатах місцевим шляхом.
Перш ніж підтвердити рефрактерну природу проктиту, лікування першої лінії необхідно оптимізувати, поєднавши галеники та характер лікування.
Перш ніж стверджувати рефрактерну природу проктиту, необхідно оцінити причини невдалої терапії та, зокрема, якість відповідності, яка часто є поганою у разі початкової поганої реакції.
Жодне лікування другого рівня не було підтверджено належним рівнем доказів; при лікуванні переважають кортикостероїди та тіопурини. Операція залишається винятковою.

Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія