Розсіяний склероз Як зупинити дегенерацію аксонів

Пітарокойлі, калліопі; Золото, Ральф

розсіяний

Сучасна терапія розсіяного склерозу спрямована на модуляцію імунної системи, підтримку імунної системи та адаптацію факторів навколишнього середовища.

Імуномодулююча терапія революціонізувала розсіяний склероз (РС). Краще розуміння біології хвороби та генетичного фону призвело до розробки нових терапевтичних втручань, які зосереджуються на функції певних імунних груп. Терапія, спрямована на В-клітини (якою нехтували десятиліттями), стає все переконливішою з хорошим профілем ризик-користь, так що незабаром очікується офіційне схвалення.

Маючи на озброєнні 11 основних та ескалаційних терапій, а також 4 інших, які мають бути затверджені або в ході досліджень III фази, необхідно класифікувати їх місце в контексті індивідуальних терапевтичних підходів. Тому "звільнення від клінічно значущої та вимірюваної активності захворювання" (NEDA, відсутні дані про активність хвороби) тепер визначається як нова терапевтична мета для пацієнтів з рецидивуючими РС. Це означає: відсутність рецидивів, відсутність прогресування вади та відсутність магнітно-резонансної томографії. У пацієнтів із переважно прогресуючою РС також схвалення окрелізумабу (спочатку лише в США) як першого терапевтичного підходу для уповільнення прогресування інвалідності породжує нові надії.

На відміну від цього, підвищений ризик небезпечних для життя побічних ефектів за допомогою імунотерапевтичних засобів представляє складну проблему в повсякденній клінічній практиці. З урахуванням постійно розширюваного спектру високоактивних речовин необхідні точні знання про побічні ефекти, пов’язані з терапією, а також відповідні захисні та контрзаходи. Терміново необхідна індивідуальна стратифікація ризику побічних ефектів як при підборі імунотерапевтичного засобу, так і під час моніторингу та після серійного застосування різних діючих речовин.

Фактори навколишнього середовища, які обговорюються як ініціатори прояву та прогресування РС (включаючи вірусні інфекції, дефіцит вітаміну D, солону їжу, надмірно довгі жирні кислоти та споживання сигарет), є основними предметами сучасних дослідницьких робіт.

Харчування та кишкові бактерії

Багато даних свідчать про те, що дієта може вплинути на перебіг РС. Довголанцюгові жирні кислоти сприяють розвитку та розмноженню запальних клітин у стінці кишечника. На відміну від них, коротколанцюгові жирні кислоти (пропіонова кислота або її сольовий пропіонат) призводять до розвитку та розповсюдження регуляторних клітин імунної системи. Пропіонова кислота (Е280) та її солі раніше використовувались як консерванти. Кислота також виробляється в товстому кишечнику через перетравлення продуктів, багатих клітковиною. Поширення регуляторних компонентів, наприклад, використання пропіонату як добавки до встановлених ліків або перехід на збагачену клітковиною дієту, може означати кращу терапевтичну ефективність (1).

Колонізація кишечника у хворих на РС відрізняється від колонізації здорових людей. Причинами можуть бути дієта з високим вмістом солі, стрес, інфекції або куріння. В результаті утворюється менше регуляторних Т-клітин, але більше провоспалювальних клітин Th17, які пов'язані з розвитком аутоімунних захворювань (2, 3).

Серія досліджень показала, що куріння негативно впливає на перебіг РС. Також при прогресуючому РС низький вміст вітаміну D та куріння сигарет були суттєво пов’язані з розвитком вищої інвалідності. Якщо усунути ці два фактори ризику, прогресування інвалідності можна уповільнити (4, 5). У дослідженні SOLAR плацебо-контрольована висока доза олії вітаміну D3 (14000 одиниць на день) порівнювалася у 229 пацієнтів з рецидивуючими РС, які лікувались інтерфероном-b до і під час дослідження. Частка пацієнтів з NEDA не відрізнялася між двома групами лікування, але частота рецидивів була на 30% нижчою у групі вітаміну D (хоча і не суттєво), а активність МРТ на 32% нижча, ніж при плацебо.

В іншому, меншому дослідженні, високі дози вітаміну D (100 000 одиниць 2 рази на місяць) показали подібні хороші ефекти у пацієнтів з рецидивуючими РС та інтерфероном-b через 2 роки після початку терапії (дані представлені на ECRTIMS 2016).

Даклізумаб - це гуманізоване моноклональне антитіло, яке інактивує альфа-ланцюг рецептора інтерлейкіну (IL) 2 (CD25) на Т-клітинах. Припускаються такі механізми (6):

  • Блокада CD25 на Т-клітинах зменшує аутокринну стимуляцію аутореактивних Т-клітин IL-2.
  • Підвищена доступність розчинного IL-2 призводить до розширення CD56 яскравих - NK (природних кілерів) клітин, які несуть IL-2R і вимикають неправильно спрямовані імунні клітини.
  • Блокада CD25 на дендритних клітинах перешкоджає презентації цього ланцюга до Т-клітин і, отже, їх активації.
  • Блокада CD25 призводить до зменшення клітин вродженої імунної системи, що сприяє розширенню лімфоцитів у ЦНС ("клітини лімфоїдного індуктора").

Daclizumab HYP («процес з високим урожаєм») - це спеціально модифікований похідний daclizumab, який був на ринку з 1999 по 2008 рік (як Zenepax ®) для профілактики реакцій відторгнення після трансплантації нирки. У 2009 році європейське схвалення цього показання було відкликано.

Для дослідження фази III SELECT 621 пацієнт з рецидивуючим РС був розділений приблизно на рівні частини на 3 групи (150 мг або 300 мг даклізумабу HYP sc. Або плацебо кожні 4 тижні протягом одного року). При застосуванні даклізумабу HYP у низькій дозі середня річна частота рецидивів становила 0,21 порівняно з 0,46 при плацебо (зниження на 54%). Збільшення дози не мало ніякого додаткового ефекту. Побічні ефекти були рідкісними і в основному пов’язані з інфекціями, функцією печінки та шкірними інфекціями. Один випадок злоякісної меланоми мав місце як у групі, що отримувала 150 мг, так і у плацебо; у групі по 300 мг було 2 випадки.

У подвійному сліпому контрольованому дослідженні DECIDE пацієнти (n = 1841) отримували або 150 мг даклізумабу HYP sc. Один раз на місяць, або 30 мкг інтерферону бета-1a IM один раз на тиждень. протягом 144 тижнів. Щорічна частота рецидивів у групі HYP даклізумабу становила 0,22/рік порівняно з 0,39/рік для інтерферону (зниження на 45%). Кількість нових уражень на магнітно-резонансній томографії також була значно нижчою (4,3 проти 9,4 при інтерфероні) (7–9). Більше заражень відбулося з даклізумабом HYP, ніж з інтерфероном (65% проти 57%). Шкірні реакції також були більш поширеними (37% проти 19%) і чітке підвищення рівня печінкових ферментів (6% проти 3%) (10).

У липні 2016 року даклізумаб (Zinbryta ®) був затверджений як терапія першої лінії для рецидивів РС. Після смерті від фульмінативної печінкової недостатності Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) нещодавно опублікувало нові рекомендації щодо застосування антитіл: Показання обмежилося лікуванням «високоактивного захворювання, незважаючи на лікування повним циклом принаймні однією модифікуючою хворобою терапією або швидко прогресуючий, більш важкий рецидив РС, для яких лікування будь-якою іншою терапією, що модифікує захворювання, не підходить ".

В даний час даклізумаб протипоказаний пацієнтам із наявними захворюваннями печінки. Терапія не рекомендується у разі одночасного прийому препаратів з потенційно гепатотоксичними препаратами (включаючи препарати, що відпускаються без рецепта) або у пацієнтів з іншими аутоімунними захворюваннями. Параметри печінки та холестазу необхідно перевіряти принаймні раз на місяць - як під час терапії, так і до 4 місяців після останньої дози даклізумабу. Більше даних про стратифікацію ризику є необхідною умовою широкого застосування антитіла.

Алемтузумаб: Важливий крок у лікуванні (високо) активної рецидивуючої РС (з ретельною оцінкою ризику та вигоди) був досягнутий у 2013 р. Із схвалення гуманізованого моноклонального антитіла алемтузумаб. Антитіло IgG1k специфічно зв'язується з глікопротеїном CD52 на клітинній поверхні більшості лейкоцитів (але не нейтрофілів та гемопоетичних стовбурових клітин) і руйнує їх протягом годин. Програма клінічного розвитку включала 2 дослідження III фази.

У CARE-MS I алемтузумаб (5 інфузій протягом одного тижня протягом першого року, а потім 3 інфузії протягом другого року) був значно ефективнішим, ніж інтерферон бета-1а, як з точки зору зменшення річної частоти рецидивів (-61%, p = 0, 0056), а також зменшення прогресування інвалідності протягом 2–3 років (11, 12). Недавні 7-річні подальші дослідження показали, що алемтузумаб призводить до стабілізації захворювання у більшості пацієнтів з високоактивною виразковою РС. Більшості з них потрібні лише 2 (52%) або 3 (36%) цикли алемтузумабу (13, 14).

В рамках міжнародного когортного дослідження дані пацієнтів з рецидивуючими РС аналізували за допомогою MSBase (n = 189 алемтузумаб, n = 2155 інтерферону бета, n = 828 фінголімод, n = 1160 наталізумаб). Терапія алемтузумабом була пов'язана з меншим річним рівнем рецидивів у порівнянні з інтерфероном бета (0,19, р + Т-клітини, включаючи регуляторні Т-клітини (-80%) та CD8 + Т-клітини (> 80%), який протягом усіх досліджень залишався значно нижчим за еталонні. Хоча клітини CD19 + B також спочатку були зменшені (85%), спостерігалося збільшення незрілих В-клітин на 180%, які з часом стали зрілими В Ця кінетика лімфоцитів була пов'язана з швидким розвитком нейтралізуючих антитіл до алемтузумабу та подальшим виникненням вторинного В-клітинного аутоімунітету.

Насправді Хагікія та ін. (16) з 2 пацієнтів, які зазнали значного клінічного погіршення стану через 6 місяців після інфузії алемтузумабу; Це було продемонстровано як масове збільшення активності магнітно-резонансної томографії у вигляді кільцеподібних вогнищ, що поглинають КМ, як ознаку загострення В-клітинного захворювання. Плазмаферез та лікування В-клітин-специфічними антитілами (ритуксимабом) змогли послабити активність захворювання та обмежити потенційний вторинний аутоімунітет в обох випадках.

В основному у фазі відновлення імунної системи, в подальшому відбуваються клінічно дуже важливі вторинні аутоімунні явища:

  • ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП, 1%),
  • Нефропатії, включаючи синдром Гудпасчера (анти-GBM гломерулонефрит, 0,3%),
  • аутоімунні захворювання щитовидної залози (20-30%).

Тому вкрай важливо, щоб пацієнти були поінформовані про ризики та переваги лікування та необхідність 48 місяців спостереження після останньої інфузії. Сюди входять аналіз крові та сечі (щомісяця), а також визначення ТТГ (кожні 3 місяці).

Крім того, повідомлялося про інші раніше не описані побічні ефекти, які не пов’язані з вторинним аутоімунітетом. До цього часу вважалося, що падіння тромбоцитів, особливо в контексті ІТП, може відбутися лише після другої фази лікування (приблизно через 14–36 місяців після першого впливу). Однак він все частіше застосовується через ранню (рідко симптоматичну) тромбоцитопенію (® затверджений для пацієнтів з фолікулярною лімфомою, В-клітинною неходжкінською лімфомою та важким ревматоїдним артритом з 1998 р. Тривале повне виснаження CD20, що продукує B- Клітини опосередковані опосередкованим комплементом лізисом та кліто-опосередкованою цитотоксичністю. У зазначених групах пацієнтів були описані серйозні небажані явища: смертельні інфузійні реакції, синдром лізису пухлини, важкі слизово-шкірні реакції та дуже рідко прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

У старшому подвійному сліпому, рандомізованому дослідженні фази II у 104 пацієнтів з рецидивуючим РС (застосування 1000 мг ритуксимабу в/в у дні 1 та 15 або плацебо) було продемонстровано 91% зменшення уражень, що поглинають гадоліній, через 12-24 тижні (0, 5 проти 5,5; p ® був схвалений для лікування волосатоклітинного лейкозу з 1997 року.

У перших дослідженнях кладрибін вводили парентерально, але пізніше лише перорально. Найбільше дослідження фази III (CLARITY) включало 1326 пацієнтів з рецидивуючими РС. У кожному циклі пацієнти приймали кладрибін або плацебо протягом 4-5 днів поспіль. У перший рік лікування пацієнти отримували або 2, або 4 цикли; на другий рік лікування всі пацієнти отримували лише 2 цикли. При нижчій загальній дозі (кумулятивна 3,5 мг/кг) річна частота рецидивів через 96 тижнів зменшилася на 58% порівняно з плацебо (0,14 проти 0,33; затверджено p ®.

Виробник нещодавно отримав позитивну оцінку на основі даних 3-х фазових досліджень ЯСНІСТЬ, РОЗШИРЕННЯ ЯСНОСТІ та ORACLE MS, дослідження Фази II НАПЕРЕД та даних довгострокового спостереження з потенційного реєстру PREMIERE тривалістю 8 років 27, 28).

У контексті ORACLE-MS кладрибін вводили в кумулятивній дозі 5,25 мг/кг (3,5 мг/кг у пацієнтів з клінічно ізольованим синдромом), що призвело до зниження ризику порівняно з плацебо за час до переходу на клінічно визначену Світлодіод (коефіцієнт ризику [HR] для 5,25 мг/кг = 0,38, спостерігається виснаження p + -B-клітин, що вказує на подальший можливий імуномодулюючий механізм (29). Рішення Європейського органу з затвердження знаходиться в як очікується в найближчі місяці, кладрибін може бути корисним варіантом в якості базової лінії або терапії другого ряду для рецидивів РС.

Сипонімод є селективним модулятором рецепторів S1P1 та S1P5 другого покоління та подальшим розвитком затвердженого препарату МС фінголімод. Під час терапії сипонімодом вперше були показані позитивні результати для вторинних, хронічно прогресуючих хворих на РС. У подвійному сліпому, рандомізованому дослідженні фази III EXPAND сипонімод суттєво знизив ймовірність страждання на постійну втрату працездатності через 3 та 6 місяців порівняно з плацебо (-21% та -26% відповідно). Крім того, зменшення об’єму мозку суттєво уповільнило сипонімодом (ECTRIMS 2016).

Користь отримали не лише люди з накладеними поштовхами, але й люди з суто повзучим курсом. Сипонімод вводять у вигляді капсули (2 мг/добу) і, як було показано, добре переноситься. Нових сигналів безпеки щодо фінголімоду не виявлено (30). Схвалення сипонімоду, безумовно, було б привабливим варіантом для пацієнтів із вторинною прогресуючою РС.

Лікар. мед. Калліопі Пітарокойлі

Професор доктор мед. Ralf Gold

Клініка неврології, лікарня Святого Йосифа, Рурський університет, Бохум

Конфлікт інтересів: Dr. Pitarokoili отримав плату за лекції та відшкодування витрат на проведення конференцій та відрядження від Bayer Pharmaceuticals, Novartis та Biogen idec.
Професор Голд володіє акціями Roche та Merck. Він отримував консультаційні збори від Biogen, Novartis, Teva, Bayer Health, Baxter і Genzyme, фінансування науково-дослідних проектів та клінічних досліджень від Biogen, Teva, Genzyme, Novartis, а також фінансування клінічних досліджень від Merck і Roche.