Розвиток глікованого гемоглобіну та новинки - Swiss Medical Review
резюме
Зниження рівня цукру в крові у хворих на цукровий діабет дозволяє зменшити макросудинні та особливо мікросудинні ускладнення. Тест на глікований гемоглобін (HbA1c) - це проста для отримання оцінка середній рівень цукру в крові за останні два місяці. Рівень HbA1c дозволяє вихователям та пацієнтам оцінювати глікемічний контроль та встановлювати цілі лікування (паралельно із самоконтролем глюкози в крові). Аналіз слід проводити сертифікованим методом, що підлягає контролю якості, і даючи результати, узгоджені з методом, що використовується в дослідженнях DCCT та UKPDS. Важливо знати інші фактори, крім цукру в крові, які можуть впливати на рівень HbA1c та спотворювати його інтерпретацію (аномальні гемоглобіни, гемоліз, крововтрата, аналітична мінливість тощо).
Використовуючи єдиний показник неферментативного глікування одного білка, ми можемо не оцінити складність клінічної ситуації. (.) HbA1c не слід відмовлятися, оскільки він недосконалий. Однак ми повинні розглядати це як лише один із числа інструментів, які ми можемо використовувати для поліпшення життя наших хворих на діабет (.).
Р. І. Г. Хольт та І. Галлен 1
Вступ
Контроль рівня глікемії у хворих на цукровий діабет дозволяє зменшити макросудинні та особливо мікросудинні ускладнення. Вимірювання глікованого гемоглобіну (HbA1c) є найпростішим відображенням середнього рівня цукру в крові. Гліцерин дозволяє вихователям та пацієнтам легко оцінити контроль діабету та встановити цілі лікування. Однак важливо знати інші фактори, крім цукру в крові, які можуть впливати на рівень глікованого гемоглобіну та спотворювати його інтерпретацію. У цій статті ми розглянемо використання та обмеження глікованого гемоглобіну. Ми закінчимо оновленням про впровадження нового методу визначення HbA1c: стандарту IFCC.
Гемоглобін, гліковані гемоглобіни та HBA1c: фізіологічний підсилювач
Вплив білків в людському організмі на глюкозу призводить до хімічної реакції, яка називається глікацію. 2-4 Глікація - це неферментативна реакція, при якій глюкоза безповоротно зв’язується з білками. Існує кількісна залежність між рівнем впливу глюкози та ступенем глікації. Вплив глюкози насамперед залежить від рівня цукру в крові та тривалості часу, коли ви зазнаєте певного рівня цукру в крові. У випадку гемоглобіну ця тривалість залежить від тривалості життя еритроцитів.
Гемоглобін - це тетрамер, що складається з чотирьох субодиниць, які називаються глобінами і позначені грецькими літерами. Кожен тип гемоглобіну містить два альфа-поліпептиди та два не-альфа-поліпептиди. Гемоглобін A (HbA) складається з двох альфа-ланцюгів і двох бета-ланцюгів (a2b2) і зазвичай становить 97% загального гемоглобіну (рис. 1). Гемоглобін А1 - це глікована фракція HbA. Залежно від амінокислоти, на якій відбувається глікірування, можна виділити різні форми глікованих гемоглобінів, найважливішою є HbA1c. Він являє собою 60-80% глікованих гемоглобінів і 4-6% гемоглобіну А. Утворення HbA1c відбувається внаслідок зв'язування глюкози з валіном у N-кінцевому положенні b-ланцюга гемоглобіну А. 2, 5 Ступінь глікація виражається як відсоток HbA1c відносно загального HbA. a Рівень HbA1c головним чином визначається рівнем цукру в крові та тривалістю життя еритроцитів. Таким чином, HbA1c використовується як відображення середнього рівня цукру в крові.
HBA1c: клінічна корисність
Співвідношення між HbAIc та цукром у крові
Перші дослідження, що свідчать про зв'язок між підвищенням глікованого гемоглобіну та діабетом, були опубліковані в 1970-х рр. 4 В основному на основі аналізу результатів дослідження DCCT вдалося встановити кореляцію між середнім рівнем цукру в крові та значенням HbA1c ( Таблиця 1). 6 Наближення можна отримати, використовуючи таку формулу: 2
Середній рівень цукру в крові (ммоль/л) = 2 х HbA1c (%) 6,0
Ця кореляція є дійсною лише для методів аналізу, що дають результати, які “узгоджуються” з методом, використовуваним у дослідженні DCCT (дослідження діабету щодо контролю та ускладнень). Для лікаря важливо знати цю взаємозв'язок, оскільки це дозволяє оцінити, чи рівні глюкози в крові, виміряні у даного пацієнта, відповідають значенню HbA1c. В іншому випадку йому доведеться шукати етіологію розбіжностей (див. Нижче).
Співвідношення між HbA1c та хронічними ускладненнями діабету
Два рандомізованих дослідження чітко продемонстрували зв'язок між збільшенням HbA1c (відображення середнього рівня цукру в крові) та експоненціальним збільшенням ризику головним чином мікроваскулярних ускладнень: дослідження DCCT 7 (Diabetes Control and Complications Trial) при СД 1 типу та Дослідження UKPDS 8 (Проспективне дослідження діабету у Сполученому Королівстві) при ЦД типу 2. Грубо кажучи, на кожні 1% збільшення HbA1c спостерігається відносне збільшення мікросудинних ускладнень на 30%.
Співвідношення між зниженням HbA1c та зменшенням ускладнень
Тут ще раз дослідження DCCT 7 та UKPDS 8 встановили, що зниження рівня гликированного шляхом порівняння пацієнтів, які отримували «інтенсивне лікування» порівняно з іншою групою з менш суворими цілями, дозволило зменшити ускладнення, пов’язані з діабетом. У дослідженні UKPDS, приблизно на 1% зниження рівня HbA1c призвело до 30% зменшення мікроваскулярних кінцевих точок протягом десяти років спостереження (ретинопатія та альбумінурія). Оскільки це відносне зниження, застосоване до експоненціального ризику, важливо усвідомити, що для ідентичного зниження глікату абсолютна користь буде тим більшою, чим більшою буде гликированность. 2.4 Перехід з 10% на 9% або 7,5% на 6,5% глікозидів знижує ризик прогресування ретинопатії на 30% в обох випадках (-1% HbA1c), але абсолютне зниження ризику з 8 до 5,6/100 пацієнтів/рік (-2,4 ) і від 2,5 до 1,75/100 пацієнтів/рік відповідно (-0,75), тобто зменшення втричі більше за абсолютними подіями. З терапевтичної точки зору легше домогтися падіння HbA1c від 10 до 9%, і це робиться практично без підвищеного ризику гіпоглікемії.
Дослідження DCCT та UKPDS також продемонстрували взаємозв'язок між більш жорстким контролем глікемії та підвищеним ризиком важкої гіпоглікемії.
Таким чином, вимірювання HbA1c дозволяє:
* легко отримати вимірювання середнього рівня цукру в крові;
* прогнозувати ризик ускладнень (макросудинних і особливо мікросудинних);
* оцінка терапевтичної ефективності (та ризику гіпоглікемії);
* встановити терапевтичні цілі.
Незважаючи на певні обмеження, вимірювання HbA1c залишається найпростішим і найнадійнішим способом отримати відображення середнього рівня цукру в крові.
Обмеження HBA1c: джерела мінливості та помилок
Біологічна мінливість
Тривалість життя еритроцитів
Рівень HbA1c корелює із середнім рівнем цукру в крові і є функцією тривалості впливу HbA на цей рівень глюкози. У цьому випадку ця тривалість буде залежати від середньої тривалості життя еритроцитів, яка становить приблизно 120 днів (3-4 місяці), але зменшення нелінійне з періодом напіввиведення приблизно 27 днів. Середній рівень цукру в крові за останній місяць визначає 50% HbA1c, що в основному є відображенням рівня цукру в крові за останні шість-вісім тижнів (2 місяці). 3 Будь-яке скорочення тривалості життя еритроцитів (гемолітична анемія, гіперспленізм тощо) призведе до падіння HbA1c незалежно від застосовуваного методу дозування. Будь-яка хронічна або гостра кровотеча (малошумна травна споліативна анемія, хірургічна кровотеча тощо) призведе до видалення еритроцитів, хронічно підданих глікемії, які заміняться «дівочими» ретикулоцитами при контакті з глюкозою, що призводить до зниження HbA1c.
У разі анемії ниркового походження HbA1c, як правило, залишається піддаватися інтерпретації. Однак при уремії тривалість життя еритроцитів може бути порушена, і особливо утворення карбамільованого гемоглобіну може заважати визначенню HbA1c певними методами; Карбамільований Hb помилково розпізнають як HbA1c і дає хибно високі значення HbA1c. 9
Аномальні гемоглобіни та наслідки для HbA1c
Існує понад 700 мутацій гемоглобіну, і, залежно від використовуваного методу аналізу, вони можуть призвести до помилково низьких або хибно високих результатів порівняно із середнім спостережуваним значенням глюкози в крові. Основними варіантами гемоглобіну є ознака серповидних клітин (гетерозиготний HbS), HbE, HbC та HbF (фетальний Hb). Таласемії - це генетичні дефекти, що впливають на синтез глобіну a або b, клінічна тяжкість яких залежить від кількості уражених глобінів (1 - 4). Деякі з цих патологій (HbSS, HbCC, HbSC, важкі таласемії) унеможливлюють використання HbA1c незалежно від використовуваного методу (пов'язаний гемоліз, що зменшує тривалість життя еритроцитів, вторинне збільшення HbF тощо). 5
Інші джерела біологічної мінливості
Аналітична мінливість
Різні методи дозування
В даний час існує більше двадцяти різних методів дослідження HbA1c, заснованих головним чином на чотирьох методах: іонообмінна хроматографія (ВЕРХ), боронатно-споріднена хроматографія, імуноаналізи за допомогою турбідиметрії (імунологічний аналіз) та гель-електрофорез. 15 Залежно від використовуваної техніки та методу, перешкоди будуть різними.
Намагаючись гармонізувати значення HbA1c, отримані різними методами, з'явилися програми стандартизації. Найвідоміша - Національна програма стандартизації глікогемоглобіну (NGSP), що базується в США. 16 Відповідно до систематичного протоколу, NGSP щороку видає сертифікації виробникам, що підтверджують, що результати HbA1c, отримані за їхньою технікою, порівнянні з результатами досліджень DCCT та UKPDS (відстеження або вирівнювання DCCT). Сертифіковані методи також повинні відповідати критеріям точності (коефіцієнт варіації CV l 4%). Незважаючи на ці зусилля, все ще існують суттєві відмінності між різними методами, які сертифіковані NGSP. Веб-сайт NGSP містить перелік сертифікованих методів та різних перешкод, характерних для кожної техніки. 16
Стандартизація IFCC (Міжнародна федерація клінічних хіміків)
Клінічна мінливість
HbA1c не говорить “все” про рівень цукру в крові. Дивовижною знахідкою дослідження DCCT є те, що при однаковому рівні глікованості діабетики в групі, яка інтенсивно отримувала лікування, мали менший ризик прогресування ретинопатії, ніж у тих, хто отримував традиційну групу. Однією з гіпотез є те, що велика мінливість глікемії (часті та значні коливання глікемії) сама по собі може бути шкідливою для судин завдяки більшій продукції вільних радикалів (активних форм кисню). 21 При тому ж рівні глікованості стабільність глюкози в крові протягом дня була б терапевтичною метою, але ця гіпотеза нещодавно була поставлена під сумнів. 22 Відповідний внесок глюкози після їжі та глюкози натще на гліковану глікемію та на діабетичні ускладнення - ще одна тема суперечок. 23
Деякі практичні моменти
Що робити, якщо існує розбіжність між результатами глюкози в крові (самостійно контролюється пацієнтом) та значенням HbA1c? Найчастіша ситуація - рівень HbA1c вищий, ніж очікуваний на основі рівня глюкози в крові, представленого пацієнтом (таблиця 3 для оцінки). 2 Проблема полягає у більшості випадків стосовно рівня цукру в крові (рисунок 2). Поширеними причинами є: дуже високий рівень цукру в крові після їжі у пацієнта, який проводить лише тести натще (вимагати постпрандіалів), "помилкові значення", про які повідомляє пацієнт (виконуйте рівень цукру в крові в кабінеті, перевіряйте пам’ять глюкометра) або анемія. Іноді, якщо неможливо довіряти HbA1c (шаровидність, гемоліз, основний варіант Hb), моніторинг може базуватися лише на рівні цукру в крові з можливою дозою фруктозаміну ("глобальна" доза глікованих білків, переважно глікованого альбуміну, коротша період напіввиведення, відображення попередніх 2-3 тижнів рівня цукру в крові).
Під час спостереження за хворим на цукровий діабет рекомендується проводити перевірку рівня HbA1c кожні 3-6 місяців і принаймні раз на рік, залежно від пацієнтів та стабільності рівня цукру в крові. 24.25 Терапевтичною мішенню є HbA1c 7%. 24,25 Цю мету слід скоригувати відповідно до складності лікування, ризику гіпоглікемії та тривалості життя пацієнта. 25
Висновок
Процес глікації безпосередньо бере участь у патогенезі хронічних ускладнень діабету завдяки вдосконаленим кінцевим продуктам глікації (AGE). Утворення HbA1c, також спричинене глікіруванням, спокушається розглядати його як пряме вираження патогенного процесу, що призводить до діабетичних ускладнень, що виходить за рамки простого зв'язку кореляції між глікацією та глікемією. 3 Рівень HbA1c, безумовно, чітко корелює з ризиком ускладнень від діабету, але HbA1c не містить усієї глікемічної інформації, і на його дозування впливають різні параметри, незалежні від глікемії. Крім того, існує багато інших факторів, що відіграють певну роль у виникненні ускладнень (куріння, гіпертонія, дисліпідемія, генетична сприйнятливість, роль поліолів або вільних жирних кислот тощо). Враховуючи ці резерви, HbA1c в даний час залишається основним інструментом у лікуванні діабету.
a Якщо не вказано інше, термін глікований або глікований гемоглобін позначатиме HbA1c остільки, оскільки він представляє форму, визначену більшістю методів і використовувану в усіх міжнародних рекомендаціях.