Сімейна хвороба Альцгеймера FAD1 (APP); Центральний військовий університетський госпіталь невідкладної допомоги Dr.

Сімейна хвороба Альцгеймера FAD1 (APP)

Загальна інформація

Хвороба Альцгеймера - загальне дегенеративне неврологічне захворювання, яке прогресує до дифузної прогресуючої атрофії мозку, що клінічно проявляється втратою когнітивних функцій та порушеннями поведінки. Як правило, він з’являється у віці 60-65 років (підтип 2), але є й такі форми, які починаються рано (підтипи 1, 3 та 4). Близько 25% випадків є сімейними, і з цих 95% - форми з пізнім початком (у віці> 60-65 років), і 5% з раннім початком

-з раннім початком БА (AD1, AD3, AD4)

Хвороба Альцгеймера (АД) - це стан, що характеризується деменцією, яка зазвичай починається з мінімальних змін пам’яті, сплутаності свідомості, порушення судження, мови, поведінки, розладів особистості, втрати здатності правильно мислити та виконувати діяльність. щодня, збудження, галюцинації, які стають дедалі важчими і, нарешті, недієздатними. Іноді це може проявлятися судомами, підвищенням м’язового тонусу, міоклонусом, нетриманням, мутизмом або загальними ознаками Паркінсона. Типова тривалість захворювання - 8-10 років з варіаціями від 1 до 25 років.

Діагноз хвороби Альцгеймера грунтується на клінічній та невропатологічній оцінці. Золотим стандартом у діагностиці хвороби Альцгеймера залишається, на жаль, некроптичне невропатологічне дослідження. Однак клінічний діагноз правильний приблизно у 80-90% випадків і базується на:

- клінічні ознаки: прогресуюча повільна деменція;

- нейровізуалізація: - атрофія кори на КТ або МРТ;

- дифузний церебральний гіпометаболізм на ПЕТ;

- дослідження ліквору: зниження амілоїду Aβ і збільшення білка.

Після анатомо-патологічне обстеження ми можемо ідентифікувати:

- атрофія кори головного мозку зі зменшеними звивинами, переважно в лобовій, тім'яній та скроневій областях, зовнішня та внутрішня гідроцефалія при макроскопічному дослідженні;

- характерні ураження, виділені спеціальними техніками фарбування та просочення сріблом при мікроскопічному дослідженні:

- старечі бляшки, видимі серед нервових клітин, які представляють скупчення β-амілоїду, розташованого особливо на пресинаптичних закінченнях нейронів, утворюючи нерозчинні бляшки і, таким чином, перешкоджаючи передачі нервового припливу;

- нейрофібрилярна дегенерація, яка полягає у формуванні на рівні перикаронів щільних пучків, розташованих як скупчення, що складаються в основному з білка, пов'язаного з мікротрубочками, що називається тау; При хворобі Альцгеймера ваші білки ненормальні, мікротрубочки уражені, і нейрони більше не можуть нормально функціонувати;

- грануло-вакуольна дегенерація - вакуолі, що містять гранули ще невстановленої природи, присутні в цитоплазмі нейронів, особливо в гіпокампі.

Причина хвороби Альцгеймера невідома, але все більше дослідників вважає, що певні фактори ризику, включаючи старість, наявність алелю e4 гена APOE, ожиріння, резистентність до інсуліну, судинні фактори, дисліпідемія, гіпертонія та запальні фактори викликають патофізіологічний каскад. що призводить до хвороби Альцгеймера та деменції.

Мутації в генах, що кодують білки: APP (на хромосомі 21), PSEN1 - пресенилін 1 (на хромосомі 14), PSEN2 - пресенілін 2 (на хромосомі 1) однозначно визначають хворобу Альцгеймера.

Загалом, всі люди з Синдром Дауна розвиває відмінні невропатологічні ознаки БА після 40 років, а 50% також мають клінічні ознаки зниження когнітивних функцій. Зв'язок між БА та синдромом Дауна зумовлена ​​надмірною експресією гена APP у хромосомі 21, яка кодує білок-попередник амілоїду (APP). У цих пацієнтів накопичення β-амілоїду починається в перше десятиліття життя. Є 2 дослідження, які не виявили зв'язку між наявністю гена APOE та віком настання деменції у людей із синдромом Дауна, але є також дослідження, які пов’язують вік настання деменції з поліморфізмом гена APP.

Шупф та ін. виявили незрозумілий підвищений ризик розвитку БА у матерів, які народили дітей із синдромом Дауна до 35 років.

Асоціація алелю e4 гена APOE з BA є значною. Аполіпопротеїн Е (APOE) відіграє важливу роль у метаболізмі ліпопротеїнів та гомеостазі холестерину в мозку. Існує 3 ізоформи білка: E2, E3, E4, які кодуються 3 різними алелями e2, e3 та e4. Носії алелю e4 гена APOE мають найбільший ризик розвитку БА. Гомозиготи для алелю e4 гена APOE зазвичай розвивають БА в більш молодому віці, ніж гетерозиготи. Генотипування APOE не є ні специфічним, ні чутливим і може відігравати ад'ювантну роль у діагностиці БА у симптоматичних осіб, але, схоже, при тестуванні безсимптомних осіб ця роль незначна. Таким чином, наявність алелю e4 не є ні необхідним, ні достатнім для розвитку БА.

Існує припущення, що понад 50-60% випадків БА є багатофакторно детермінованими формами. Нещодавно зміни в хромосомах 1, 9, 10, 12 і 13 були висвітлені у формі пізнього початку.

До теперішнього часу дослідження підтвердили думку, що BA форма пізнього початку це складний розлад, який може залучати кілька генів. Бертрам та співавт. (2007) провели аналіз цих даних, і на даний момент доступна наступна інформація:

• асоціація форми пізнього початку з алелем e4 гена APOE добре задокументована; це через поки що невідомі механізми впливає на вік початку, спричиняючи більш ранній початок;
• досліджується ряд інших потенційних генів:
  • SORL1 на хромосомі 11q23, білок, який бере участь у торгівлі білками APP;
  • А2М на 12-й хромосомі;
  • GST01 і GST02 на хромосомі 10;
  • GAB2 в хромосомі 11q14 взаємодіє з алелем e4 у гені APOE;
  • CALHM1 на хромосомі 10q24; CALHM1 впливає на гомеостаз кальцію і пов'язаний з пізнім початком;
  • TOMM40, розташований в хромосомі 19q, дуже близько до локуса ApoE; TOMM40 був причетний до форми пізнього захворювання;
  • кластерин (CLU, APOJ);
  • CR1 та PICALM;
• генетичні дослідження, проведені в голландській популяції, припускають зв'язок між БА і хромосомами 1q22, 3q23, 10q22 та 11q25.

Три сімейні форми з раннім початком, спричинені мутаціями одного з трьох генів: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) або PSEN2 (21q31-q42), розпізнаються:

1. Хвороба Альцгеймера підтип 1 (FAD1) - представляє 10-15% випадків і визначається мутацією гена APP, яка кодує β-амілоїд A4;

2. Хвороба Альцгеймера підтип 3 (FAD3) - представляє 30-70% випадків з раннім початком і викликаний мутацією гена PSEN1, який кодує пресенилін-1;

3. Хвороба Альцгеймера підтип 4 (FAD4) - представляє менше 5% усіх ранніх форм і викликаний мутаціями гена PSEN.

Сімейна форма з раннім початком передається аутосомно-домінантно, що означає ризик захворювання для родичів першого ступеня в 50%. Цей стан діагностується у сім'ях, у яких є більше одного члена з БА (як правило, кілька людей, що постраждали в поколінні), у яких вік настання постійно становить менше 60-65 років і найчастіше виникає до 55 років років.

---