Системне лікування метастатичного колоректального раку - Swiss Medical Review
резюме
Колоректальна карцинома є другою провідною причиною смертності від раку в індустріальному світі. 20% пацієнтів із самого початку мають метастатичну хворобу, яка потребує системного лікування для лікування.
З моменту введення іринотекану та оксаліплатину в стандартні схеми хіміотерапії та нещодавно нових так званих «цілеспрямованих» терапевтичних засобів, таких як бевацизумаб, цетуксимаб та панітумумаб, загальна виживаність пацієнтів із метастатичним колоректальним раком (mCRC) значно зросла до досягнення сьогодні в середньому майже два роки. Місце операції або інтервенційної рентгенології стало центральним. Ця стаття підсумовує останні терапевтичні нововведення та наголошує на важливості узгодженого підходу між усіма фахівцями для отримання найкращих терапевтичних результатів.
Вступ
Останніми роками ми стали свідками великої еволюції та численних змін у концепціях лікування раку прямої кишки. Вони, з одного боку, пов’язані з хірургічним прогресом, особливо у галузі печінкової хірургії та інтервенційної рентгенології, що робить можливим виконання метастазектомій в печінку, які навіть були неможливі досить давно. З іншого боку, численні дослідження, в основному багатоцентрові, навчили нас, як комбінувати нові цитостатичні агенти та як їх використовувати послідовно. Крім того, ці терапевтичні вдосконалення також зумовлені введенням так званих цільових методів лікування завдяки ідентифікації точних молекулярних структур, таких як рецептор епідермального фактора росту (EGFR) та судинний фактор росту ендотелію (VEGF). Розвиток антитіл та інгібіторів цих структур, серед яких бевацизумаб, цетуксимаб та панітумумаб є найкращими дослідженими речовинами та доступні пацієнтам. 1
Ці дані дуже підбадьорюють і ведуть до мультидисциплінарного терапевтичного підходу, при якому хірургічна резекція залишається однією з цілей, якої потрібно досягти. 2-4 Ведення пацієнта з метастатичним колоректальним раком (mCRC) є комплексним, що вимагає дуже повної початкової діагностичної обробки, інтеграції супутніх захворювань пацієнта, його загального стану і, перш за все, його побажань щодо пропонованих варіантів лікування. Терапевтичне ставлення повинно вирішуватися узгоджено між усіма учасниками, в рамках міждисциплінарних зустрічей, як тільки діагноз стане відомим. Обробка може бути обмежена торако-абдомінально-тазовим КТ, коли хвороба широко розповсюджена, але для пацієнтів, які можуть скористатися хірургічним підходом, буде проведена печінкова МРТ для визначення ступеня метастатизації печінки та томографічний позитрон викид (ПЕТ) для метастазів, які не візуалізуються за допомогою звичайних зображень.
Незважаючи на описаний прогрес, mCRC залишається невиліковним захворюванням, лише 5-10% пацієнтів доживають до п'яти років. Тільки пацієнти, які перенесли повну хірургічну резекцію метастазів, мають тривале виживання, навіть якщо ураження спочатку хірург визнав непрацездатним та перетворився на хіміотерапію. Ці пацієнти мають тривалість життя від п’яти років до 30-40% і до десяти років від 20-30%. 5 Нова системна терапія, пов’язана з хірургічним втручанням, може ще більше покращити ці результати. У цій статті представлені ці нові методи лікування та їх місце в терапевтичному арсеналі.
Системне лікування
Препарати
5-фторурацил (5-FU), запроваджений десятки років тому, залишається головною опорою системної терапії, але монотерапія 5-FU прийнятна лише в дуже конкретних ситуаціях (див. Нижче). В даний час застосовуються схеми прийому 5-ФУ у вигляді безперервної інфузії протягом 24-48 годин, якій передує внутрішньовенна болюсна доза або ні. 1 Дигідропіримідиндегідрогеназа (DPD) є одним із ключових ферментів у виведенні 5-FU. У пацієнтів з дефіцитом існує ризик розвитку неврологічної, гематологічної та серцевої токсичності7, але у них також може розвинутися значний мукозит та високоякісний синдром кисті/стопи. Аналіз ферменту DPD пропонується лише у разі значної токсичності.
Капецитабін (Xeloda) - це антиметаболіт фторпіримідинового типу, який метаболізується до фторурацилу в клітині пухлини фосфорилазою тимідину. Активність тимідинфосфорилази вища в тканині пухлини, ніж у нормальній тканині. Здається також, що ця селективна активація в пухлинних клітинах ще більш помітна, коли одночасно проводять променеву терапію, як це відбувається з пухлинами прямої кишки. 8
Капецитабін та 5-фторурацил мають однакову ефективність та токсичність, за винятком підвищеної частоти синдрому кисті/стопи при застосуванні капецитабіну. Однак остання має ту перевагу, що забезпечує комфорт для пацієнта за допомогою перорального прийому. Тому він може вибрати між цими двома продуктами і, таким чином, брати участь у терапевтичному рішенні. 9
Оксаліплатин (елоксатин) - це алкілюючий агент, який діє на ДНК і викликає містки на подвійній спіралі, що заважає його реплікації та транскрипції.
При кумулятивних дозах, що перевищують або дорівнюють 540 мг/м 2, існує підвищений ризик розвитку периферичної нейропатії (зазвичай оборотною з часом), яка може бути досить виснажливою. 10 Зауважте, що у деяких пацієнтів можуть спостерігатися клінічні ознаки неврологічних пошкоджень на ранніх стадіях та при значно менших дозах. Іноді неврологічне відновлення не є повним.
Іринотекан (Campto) - інгібітор топоізомерази, який викликає переломи ДНК. Під час його введення може з’явитися гострий холінергічний синдром з переважно діареєю, пітливістю, спазмами живота, міозом, сльозотечею та/або гіперсалівацією, і для яких показана премедикація атропіном. Коли реакції холінергічного типу вже мали місце під час попереднього курсу, рекомендується профілактичне введення атропіну під час наступних курсів з іринотеканом. Початкову дозу слід зменшити у пацієнтів із синдромом Жильбера. Особливу увагу слід приділити важкій діареї, яка виникає пізніше і може призвести до швидкого зневоднення, але яка добре реагує на призначення лопераміду. Потрібно швидко виключити супутнє інфекційне походження.
Бевацизумаб (Авастин) не є хіміотерапевтичним засобом, але є частиною так званої цілеспрямованої терапії. Це гуманізоване моноклональне антитіло, спрямоване проти VEGF. VEGF - це молекула, яка активно бере участь у стимуляції неоангіогенезу в пухлинах. Як в доклінічних моделях, так і у пацієнтів прийом бевацизумабу спричиняє швидку регресію судин. 11 Бевацизумаб, як правило, добре переноситься, але під час лікування необхідно контролювати розвиток високого кров’яного тиску або протеїнурії. Існує підвищений ризик тромбоемболії, особливо у пацієнтів літнього віку, і слід ретельно продумати його застосування пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.
Цетуксимаб (Ербітукс) також є цілеспрямованою терапією. Це химерне мишаче моноклональне антитіло, спрямоване проти EGFR. Якщо призначати цетуксимаб окремо, він має протипухлинну активність 12,13 та посилює цитотоксичний ефект хіміотерапії 14 та радіотерапії. Найбільш виснажливим побічним ефектом є шкіра з появою вугрової висипки. Це не класичні вугрі. Лікування вимагає лікування іноді із застосуванням системних тетрациклінів. 15 Іншими набридливими шкірними проявами є ксероз та болісна пароніхія.
Панітумумаб (Vectibix) - це нове антитіло проти повністю гуманізованого EGFR. Як і цетуксимаб, панітумумаб має протипухлинну ефективність у 8-13% пацієнтів з колоректальним раком, який є рецидивом або невдалим до стандартних методів лікування, і позитивно впливає на виживання без прогресування. 16,17 Шукаючи біомаркери для ідентифікації пацієнтів, які могли б отримати користь від антитіл до EGFR, було встановлено, що мутація гена KRAS була присутня у 30-50% колоректальних пухлин та надавала стійкість до лікування. Здається, перевага призначена для пацієнтів, у яких пухлина не має мутації гена KRAS. 18
Комбінації
Комбінація оксаліплатину (FOLFOX) або іринотекану (FOLFIRI) з 5-FU показала чудову ефективність з точки зору відповіді, а також з точки зору виживання без прогресування та загальної виживаності порівняно з монотерапією 5-FU. Результати оцінки послідовності FOL-FOX, за якою слідує FOLFIRI у разі прогресування, такі самі, як і для послідовності FOLFIRI-FOLFOX, як продемонструвало дослідження GERCOR. 19 Загальна виживаність пацієнтів значно зростає із застосуванням 5-ФУ, іринотекану та оксаліплатину незалежно від їх послідовності та комбінації. 20
Останні дослідження, опубліковані з цього приводу, показують ще кращу ефективність лікування, що поєднує 5-FU, іринотекан або оксаліплатин із цільовими терапіями, такими як бевацизумаб та цетуксимаб, 21 без значного збільшення токсичності. Таким чином, дослідження N0 16966 22 випадково оцінило перевагу додавання бевацизумабу до режиму XELOX (капецитабін-оксаліплатин) або FOLFOX (5-FU-оксаліплатин) майже у 1400 пацієнтів, які не отримували попереднього лікування. Незважаючи на однакову частоту протипухлинної відповіді (38%), виживання без прогресування захворювання було збільшено на 1,4 місяця (8,0 проти 9,4 місяців), статистично значущим чином. Однак не було значної різниці в загальній виживаності, яка становила 19,9 місяців та 21,3 місяців для пацієнтів, які не отримували та не приймали бевацизумаб відповідно. У дослідженні Принцепса спостерігався значний приріст виживання 4,7 місяця, але пов'язаний з хіміотерапією, яка вважалася нестандартною. 23
Дослідження CRYSTAL 24 оцінювало комбінацію лікування цетуксимабом/FOLFIRI (5-FU-іринотекан) порівняно з FOLFIRI лише у пацієнтів з mCRC, що експресує рецептор EGFR. Спостереження майже 1200 пацієнтів дозволило зробити висновок про те, що спостерігалося значне збільшення виживання без прогресування захворювання у 34% проти 23% пацієнтів, що жили протягом року. Рівень відповіді збільшився з 39 до 47%. Пацієнти з метастазами в печінку мали лише збільшення виживання без прогресування захворювання з 9,2 місяців до 11,4 місяців.
Цей позитивний ефект цетуксимабу корелює з інтенсивністю шкірної токсичності: "пацієнти з більшою кількістю висипу мають кращу виживаність без прогресування захворювання. Це 5,4 місяця, коли висип слабкий або його взагалі немає (ступінь 0/1), і 11,3 місяця, коли вона більш помітна (ступінь 3).
Це клінічне спостереження взаємозв'язку між шкірною реакцією та результатами пацієнтів призвело до побудови дослідження EVEREST 25, яке оцінює роль поступового збільшення доз цетуксимабу до індукції шкірної реакції в ідеї Можливість поліпшити протипухлинну реакцію та результати виживання, контролюючи токсичність.
Завжди з метою покращення протипухлинної ефективності і, отже, можливості резекції метастазів, італійська група GONO використовувала комбіноване лікування 5-FU, іринотеканом та оксаліплатином (FOLFOXIRI) та порівнювала його зі схемою FOLFIRI. Частота відповіді зросла з 34% до 60%, виживання без прогресування - з 6,9 до 8,9 місяців, а загальне виживання з 16,7 до 22,6 місяця все ще було статистично значущим, що сприяло використанню трьох найбільш активних препаратів. Частота повної резекції більш ніж подвоїлася у групі FOLFOXIRI (6% проти 15%). 26
Сучасні дослідження спрямовані на подальше поліпшення цих показників та перевірку або додавання комбінації двох хіміотерапевтичних засобів, антиангіогенного препарату та анти-EGFR, або трьох засобів цільової терапії. Таким чином, у співпраці між HUG та CHUV пропонується протокол для пацієнтів з резектабельними метастазами раку прямої кишки, який перевіряє п'ятикратну комбінацію 5-фторурацилу, оксаліплатину, іринотекану, бевацизумабу та цетуксимабу (OCFL-BC).
Неопрацьовані метастази
Висновок
Прогрес, досягнутий за останнє десятиліття у системному лікуванні колоректального раку, є дуже обнадійливим. Вони є наслідком кращого використання класичних хіміотерапевтичних речовин, таких як фторпіримідини, оксаліплатин та іринотекан, а також використання нових засобів, спрямованих на конкретні молекулярні структури, такі як бевацизумаб, цетуксимаб та панітумумаб.
У терапевтичному підході слід враховувати підгрупу пацієнтів, які страждають на потенційно резектабельне захворювання, для яких терапевтичним ключем є отримання максимальної відповіді з метою збільшення швидкості повних резекцій метастазів. Ця група пацієнтів, ймовірно, отримає користь від лікування, яке поєднує декілька хіміотерапевтичних засобів з біологічними агентами або без них. Крім того, багатопрофільне лікування дозволяє проводити послідовне лікування хіміотерапією та чергуванням хірургічних втручань. Двох-триступеневі резекції стали цілком можливими з чудовими результатами в поєднанні з хіміотерапією.
Для пацієнтів з нерезектабельним колоректальним раком має сенс орієнтація на якість життя та тривале виживання.
Стратегія пошуку та критерії відбору
Дані, використані для цього огляду, були визначені під час пошуку статей Medline, опублікованих англійською або французькою мовами з 1999 року. Крім того, проводився ручний пошук тез та різні наукові конференції. Статті були включені до списку літератури, якщо вони представляли оригінальний підхід до кожного з основних розділів огляду.
Практичні наслідки
> Обов’язкова оцінка включає тотальну колоноскопію та КТ торако-черевно-тазового тазу. МРТ та ПЕТ печінки показані пацієнтам з потенційно резектабельними метастазами
> Кожен випадок повинен обговорюватися на міждисциплінарній конференції, що збирає хірургів, рентгенологів, радіотерапевтів та онкологів
> Лікування вибирається відповідно до досягнутих терапевтичних цілей (максимальний рівень відповіді, загальна виживаність, якість життя)
> Реакцію на лікування слід регулярно оцінювати, а результати обговорювати на міждисциплінарній конференції
> Без метастазектомії шанси на довготривале виживання залишаються низькими
Бібліографія
Анотація
Колоректальний рак є другою причиною смерті від раку в промислово розвинутих країнах. 20% усіх пацієнтів мають метастатичну хворобу на момент діагностики та потребують системного лікування.
З моменту введення іринотекану та оксаліплатину як частини стандартної хіміотерапії, а нещодавно і нових цільових препаратів - бевацизумабу, цетуксимабу та панітумумабу, загальна виживаність пацієнтів, які страждають метастатичним колоректальним раком (mCRC), значно зросла і сьогодні досягає майже 2 років. Хірургічне втручання або радіочастотна абляція стали центральними в лікуванні метастатичних захворювань. Ця стаття поновлює останні терапевтичні досягнення в цій галузі та наголошує на міждисциплінарній взаємодії між фахівцями для досягнення найкращих результатів.