Ситагліптин

Інгібітор дипептидилпептидази-4 для пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Роланд Бюттнер, Регенсбург, Аннемарі Муш та Сюзанна Хайнцль, Штутгарт

Сітагліптин є першим представником нової групи речовин для лікування хворих на цукровий діабет 2 типу - інгібіторами дипептидилпептидази-4. Ситагліптин пригнічує розщеплення інкретинів GLP-1 та GIP і, залежно від концентрації глюкози, збільшує секрецію інсуліну з бета-клітин острівців Лангерганса.
Ситагліптин можна приймати один раз на день через тривалий період напіввиведення 12 годин. Ситагліптин схвалений у Німеччині для пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу для поліпшення контролю рівня цукру в крові в поєднанні з метформіном або тіазолідиндіоном, якщо дієта та фізичні вправи, а також метформін або тіазолідиндіон не дозволяють знизити рівень цукру в крові в достатній мірі. Сітагліптин нейтральний за вагою і добре переноситься.
Медикаментозна терапія 2007; 25: 436-40.

Регулювання рівня цукру в крові в основному здійснюється за допомогою пептидних гормонів інсуліну та глюкагону, які виробляються на островах Лангерганса в підшлунковій залозі. Інсулін виробляється і виділяється в бета-клітинах, а глюкагон - в альфа-клітинах острівців Лангерганса. Якщо концентрація глюкози в крові зростає, виділяється більше інсуліну. Як результат, м’язи та жирова тканина поглинають більше глюкози: рівень цукру в крові падає. Коли рівень глюкози в крові низький, виділяється більше глюкагону, що сприяє утворенню та вивільненню глюкози з клітин печінки в кров.

Порушена функція бета- та альфа-клітин підшлункової залози разом з периферичною інсулінорезистентністю вважається патофізіологічною основою цукрового діабету типу 2. Дисфункція бета-клітин та інсулінорезистентність починаються за багато років до клінічного прояву цукрового діабету типу 2. На момент діагностики близько 50% вже бета-клітин загинули (рис. 1). Одним маркером дисфункції бета-клітин є підвищений рівень проінсуліну.

Згідно з недавніми висновками, інкретини також беруть участь у регулюванні рівня глюкози в крові. Інкретини - це пептидні гормони, які виробляються в слизовій оболонці тонкої кишки; важливими представниками цього класу гормонів є глюкагоноподібний пептид 1 (GLP1) та глюкозозалежний інсулінотропний пептид (GIP). На тваринній моделі GIP та GLP-1 стимулюють як ріст, так і вивільнення інсуліну з бета-клітин підшлункової залози. GLP-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітин. Великою перевагою секреції інсуліну, викликаної інкретинами, є їх залежність від ентерально поставленої глюкози: Зазвичай після перорального введення глюкози виділяється значно більше інсуліну, ніж після внутрішньовенного введення такої ж кількості глюкози. Цей так званий ефект інкретину (рис. 2) заснований на дії GLP-1 та GIP.

У діабетиків 2 типу ефект інкретину знижений. З цього було зроблено висновок, що у діабетиків 2 типу підвищення рівня інкретину може бути терапевтично корисним. Однак інкретини мають лише дуже короткий ефект: GLP-1 інактивується в організмі протягом декількох хвилин ферментом дипептидилпептидазою-4 (DPP-4). Цей фермент міститься в кишкових та ниркових мембранах кисті, в ендотелії капілярів та у розчинній формі в крові.

Тут починають діяти інгібітори DPP-4 (рис. 3). Таким чином, інгібітори DPP-4 збільшують концентрацію GLP-1 і, отже, діють як підсилювачі інкретину. Загалом, вони мають подібний профіль дії, як міметики інкретину, наприклад ексенатид (Byetta®) [див. Лікарська терапія 2007; 25: 284–9]. На відміну від ексенатиду, інгібітори DPP-4 можна застосовувати перорально.

Інгібітор DPP-4 ситагліптин

Сітагліптин (Januvia®) (рис. 4) є першим представником нового класу інгібіторів DPP-4 для пероральної терапії діабету 2 типу. Він був затверджений в Європі 21 березня 2007 року.

Фармакодинаміка

Ситагліптин зв'язується з DPP-4 і, таким чином, призводить до оборотного конкурентного інгібування цього ферменту (Ki = 9 нМ, IC50 = 18 нМ). Посилення ефекту інкретину призводить до глюкозозалежного вивільнення інсуліну, що в свою чергу призводить до падіння рівня цукру в крові. Спорідненість ситагліптину до DPP-8 та DPP-9, фізіологічна функція яких ще не відома, є низькою. Це важливо, оскільки інгібування DPP-8/9 може спричинити токсичні ефекти.

Коли одноразову дозу ситагліптину від 25 до 200 мг вводили пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу (n = 58), можна було продемонструвати наступні дозозалежні ефекти [згідно з Herman G, et al. J Clin Endocrin Metabol 2006]:

Пригнічення активності DPP-4 протягом 24 годин
Збільшення концентрації активного інкретину (приблизно вдвічі)
Підвищення рівня інсуліну та зниження рівня глюкагону
Зниження концентрації глюкози після орального впливу глюкози

Фармакокінетика (табл. 1)

Ситагліптин можна приймати незалежно від прийому їжі. Після перорального прийому ситагліптин швидко всмоктується. Максимальні концентрації в плазмі досягаються через 1-4 години після прийому. Зв’язування з білками плазми крові відносно низьке. Період напіввиведення понад 12 годин дозволяє вводити його раз на день. Ступінь та тривалість інгібування DPP-4 не залежать від статі та індексу маси тіла. У літніх людей корекція дози не потрібна.

Пацієнтам з помірною та тяжкою нирковою недостатністю застосування не рекомендується через відсутність досвіду.

Клінічні дослідження

Монотерапія

У трьох рандомізованих, подвійних сліпих та плацебо-контрольованих дослідженнях фази III досліджували ефективність та переносимість монотерапії ситагліптином у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу старше 12 років (Японія), 18 та 24 тижнів. У дослідженнях пацієнтам (n = 150, n = 512 та n = 741 відповідно), які мали значення HbA1c від 7 до 10% після двотижневої фази одноразового сліпого введення - в якій вони отримували плацебо - давали, або 100 або 200 мг ситагліптину щодня або плацебо. Критеріями ефективності лікування були вплив на значення HbA1c, а також рівень цукру в крові натщесерце та після їжі.

У всіх дослідженнях значення HbA1c значно зменшувалось ситагліптином порівняно з плацебо: через 18 тижнів значення HbA1c знизилось із середнього значення 8,1%, скоригованого плацебо, на 0,60 процентних пунктів у 100 та на 0,48 процентних пунктів у групи по 200 мг (кожна p Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, et al. Ефективність та безпека інгібітора дипептидилпептидази-4 ситагіптину як монотерапії у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Diabetologia 2006; 11: 2564-71.

R osenstock J, Brazg R, Andryuk P, et al. Ефективність та безпека інгібітора дипептидилпептидази-4 ситагліптину, доданого до постійної терапії піоглітазоном у пацієнтів з діабетом 2 типу: 24-тижневе, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, паралельно-групове дослідження. Клін Тер 2006; 28: 1556-63.

Stein PP, Williams-Herman D, Khatami H, Meininger G, et al. Ситагліптин, селективний інгібітор DPP-4, добре переноситься пацієнтами з діабетом 2 типу: об’єднаний аналіз 5141 пацієнта в клінічних випробуваннях до 2 років. 67-а щорічна наукова сесія Американської асоціації діабету, Чикаго, 22-26 червня 2007 р .: Реферат 0534-P.

Великобританія проспективне дослідження діабету 16. Огляд 6-річної терапії діабету ІІ типу: прогресуюче захворювання. Великобританія Перспективна група з вивчення діабету. Діабет 1995; 44: 1249-58.

Прив.-доз. Лікар. мед. Роланд Бюттнер, Клініка та поліклініка внутрішніх хвороб I, Університет Регенсбурга, 93042 Регенсбург, електронна пошта: [email protected]
Лікар. вип. нац. Аннемарі Муш, доктор вип. нац. Сюзанна Хайнцл, редактор лікарської терапії, Birkenwaldstrasse 44, 70191 Штутгарт

Рис. 1. Патофізіологічний перебіг цукрового діабету
IGT = порушена толерантність до глюкози