Складні механізми хвороби Гоше з’ясували у товаристві Макса Планка
Сфінгозин уповільнює фермент GBA2 і, таким чином, регулює розщеплення жирово-цукрових сполук у клітинах
Хвороба Гоше - це генетичний розлад ліпідного обміну. Сфінгозин, така загадкова сполука, як сфінкс, відіграє ключову роль у цьому метаболічному розладі. Вчені з дослідницького центру Цезаря в Бонні розбили деякі складні механізми регуляції захворювання. Ці висновки можуть сприяти розробці ефективної терапії в майбутньому.
Існують дуже різні форми хвороби Гоше: Деякі пацієнти страждають від серйозних неврологічних розладів і часто помирають у дитинстві. Інші пацієнти в першу чергу страждають від збільшення органів, особливо печінки та селезінки. Полегшити симптоми можна за допомогою ліків. Сьогодні відомо, що мутація певної послідовності генів, так звана GBA1, відповідальна за хворобу. Але дивно, чому одна і та ж мутація викликає такі різні симптоми та клінічні картини.
Фермент розщеплює жирно-цукрові зв’язки
Вчені з дослідницької групи «Молекулярна фізіологія», яку очолює Дагмар Вахтен, детальніше вивчили метаболічні процеси. Послідовність гена GBA1 відповідає за вироблення ферменту GBA1, який відіграє важливу роль у розщепленні складних жирно-цукрових сполук. Такі жирно-цукрові сполуки, також відомі як глікосфінголіпіди, є будівельними блоками клітинних мембран. У клітині старі мембранні компоненти постійно руйнуються і замінюються новими. Це розщеплення здійснюється лізосомами, органелами клітин, які виконують завдання установки з переробки відходів у клітинах людини та тварин. Фермент GBA1 стає активним у лізосомах і розщеплює глікосфінголіпіди на більш дрібні фрагменти.
Фермент GBA1 не працює належним чином у людей з хворобою Гоше. В результаті лізосоми набрякають і з часом переливаються, як сміттєвий бак, жиро-цукрові сполуки витікають з лізосом і плавають навколо клітини. Зараз вступає в дію перший надзвичайний план: фермент GBA2 бере на себе та розщеплює жиро-цукрові зв’язки поза лізосомами. Під час цього процесу розпаду, серед іншого, виробляється сфінгозин. Сфінгозин був відкритий понад сто років тому німецьким дослідником, який назвав таємничу речовину на основі єгипетського сфінкса. На жаль, сфінгозин токсичний для клітин. Щоб запобігти отруєнню клітин, другий план надзвичайних ситуацій регулює активність ферменту GBA2.
Сфінгозин інгібує GBA2
Для того, щоб з’ясувати цей регуляторний механізм клітини та зробити діяльність ферменту GBA2 вимірюваною, вчені застосували фокус. Цукрово-жирова сполука, що підлягає розщепленню, була замінена аналогічною сполукою, розпад якої призводить до флуоресцентного продукту. Вимірювання флуоресценції робить активність ферменту помітною. Таким чином, дослідники виявили, що активність ферменту GBA2 сповільнюється сфінгозином. Експерименти в живих організмах і в пробірках завжди давали однакові результати: чим вище концентрація сфінгозину в клітині, тим менш активним є GBA2. Також дослідники з’ясували, який механізм стоїть за цим. Сфінгозин зв'язується з GBA2 і, таким чином, знижує активність ферменту. Цей ефект є оборотним; як тільки концентрація сфінгозину знижується, фермент GBA2 повертається до своєї старої форми.
Розшифровані вченими Цезаря регуляторні механізми можуть в майбутньому сприяти розробці ефективних методів лікування пацієнтів із хворобою Гоше. Однак залишаються питання без відповіді: чому одні й ті самі генетичні дефекти та біохімічні висновки спричиняють такі різні клінічні картини? Чи існує зв’язок між активністю GBA2 та неврологічними розладами, які можуть бути пов’язані з хворобою Гоше, і чи є спосіб втрутитися в розпад жирово-цукрових сполук у клітині таким чином, щоб токсичні продукти розпаду, такі як сфінгозин, не завдавали шкоди?