Статини, як ми їх відбираємо, як ми вводимо їх; Журнал «Гален»
Холестерин є одним із оголошених "ворогів" сучасної людини, незважаючи на те, що речовина як така відіграє безліч ролей в організмі людини (структурна, входить до складу всіх клітинних мембран, є основною сполукою в нервовій системі; функціональною є сполука якої ми синтезуємо вітамін D, він служить сировиною для синтезу стероїдних гормонів тощо). Необхідний холестерин забезпечується дієтою, а також ендогенним синтезом, він виробляється в печінці та ентероцитах із використанням ферменту (гідроксиметилглютарил-кофермент А) редуктази. Це далеко не єдиний фермент, який бере участь у процесі (він містить близько 20 ферментів), але це той, на який діють статини. Холестерин транспортується разом з іншими ліпідами через ліпопротеїнові частинки різного типу. Надлишок ЛПНЩ (частки ліпопротеїдів низької щільності з високим рівнем холестерину) є справжньою проблемою, з якою стикаються багато наших пацієнтів, і є справжнім ворогом, який викликає розвиток атерогенних бляшок з часом. Практика показала, що дієти та зміни способу життя часто недостатньо для зниження рівня холестерину в крові.
1. Статини, основна зброя в лікуванні гіперхолестеринемії:
Надзвичайно позитивні ефекти прийому статинів були підтверджені численними дослідженнями. Довгострокові результати дослідження англо-скандинавських серцевих наслідків - зниження рівня ліпідів (ASCOT-ALL), через 8 років після його закінчення, показали, що 10 мг атровастатину значно зменшили смертність від усіх причин на 14%. ) порівняно з плацебо (3.4). Ліпідний баланс, що циркулює, зменшився на 3,3%, а смертельна ішемічна хвороба серця та нелетальний інфаркт міокарда - на 36%.
В останні роки найбільш призначаним статином був симвастатин, для якого існує безліч дженериків. Однак останні дослідження показують, що введення симвастатину у високих дозах (80 мг/добу), інакше цілком виправдане впливом на холестерин, викликає побічні ефекти дуже часто і може перешкоджати призначенню інших препаратів.
2. Специфічні властивості статинів, доступних на ринку:
У таблиці 1 наведено еквівалентність (з точки зору співвідношення доза-ефект) статинів, поряд із назвою вихідного продукту та деякими характеристиками.
Таблиця 1. Таблиця еквівалентності статинів (5)
a Також зустрічається у поєднанні з: езетимібом (Vytorin®) або ніацином (Simcor®)
У таблиці 2 показано еквівалентність ефектів статинів, описаних вище, на фракцію ЛПНЩ
Таблиця 2. Ефективність дії статинів на рівень ЛПНЩ (6)
Аторва = аторвастатин; Флюва = флувастаїн; Пітава = питавастатин; Лова = ловастатин; Права = правастатин; Росува = розувастатин; Сімва = симвастатин
3. Побічні ефекти:
Найпоширенішими побічними ефектами статинів є ті, які спрямовані на м’язові волокна, викликаючи міопатію.
Правастатин і розувастатин, що мають гідрофільний характер, рідше супроводжуються м’язовими побічними ефектами, оскільки вони важче проходять через клітинні мембрани (5).
Як правило, статини без активних метаболітів (див. Таблицю 1) рідко мають побічні ефекти, що також слід враховувати у випадку розувастатину, який має лише один незначний активний метаболіт (5, 7).
Не забуваємо, що багато пацієнтів, які приймають статини, мають інші ліки, що відпускаються за рецептом. Ключові моменти метаболізму статинів можуть викликати проблеми в цих умовах, вони можуть бути важливими елементами активності або метаболізму супутніх ліків:
- флувастатин, розувастатин (метаболізується CYP2C9) та правастатин (метаболізується нирками) безпечніші у пацієнтів, які одночасно приймають більше одного препарату (5)
- симвастатин, ловастатин та аторвастатин метаболізуються цитохромом P450 (P450 3A4 (CYP3A4), тому супутнє введення речовин, що інгібують шлях CYP3A4, таких як інгібітори протеази, циклоспорини, аміодарон або фібрати, може бути проблематичним, оскільки це підвищує рівень і посилює ризик міопатії.
Близько 10% пацієнтів, які приймають статини, страждають від побічних ефектів на м’язи. Для пояснення цього явища запропоновано наступні механізми:
- виснаження коферменту Q10 з негативними наслідками для функції мітохондрій;
- зниження біодоступності ізопреноїзів (фарнезилфосфату та феранілпірофосфату), що призвело, in vitro, до апоптозу (8);
- зменшення вмісту холестерину в поперечнополосатих мембранах м’язових волокон, що призводить до їх крихкості та підвищеної чутливості до різних агресивних факторів.
Очевидно, що елементи генетики також мають свою роль, Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) показало у повідомленні 2010 року, що нащадки китайських іммігрантів частіше страждають від побічних ефектів на м'язи після прийому симвастатину (9). Недавнє дослідження показало, що носії поліморфізму гена SLCO1B1 також частіше відчувають цей тип побічних ефектів, особливо після введення симвастатину, ризик введення правастатину є незначним (10). Не забуваємо, що травми м’язів безпосередньо пов’язані з дозою введеного статину та видом статину.
У дослідженні PRIMO (переваги капсул парикальцитолу при серцевій захворюваності, спричиненій нирковою недостатністю, у хворих на хронічну хворобу нирок) найменшою кількістю постраждалих пацієнтів було пацієнтів, які отримували флувастатин (8).
Групи з найвищим рівнем ризику: пацієнти, які приймають високі дози статинів, пацієнти з анамнезом побічної непереносимості статинів, жінки, люди похилого віку, пацієнти, які проходять полімедицину (8).
Але як ми розрізняємо м’язовий біль, спричинений статиноіндукованою міопатією, та біль іншого походження?! Наприклад, міалгії після тренувань з’являються відразу після інтенсивних фізичних навантажень, тривають 3-4 дні, а потім поступово розсмоктуються. Важко відрізнити ці болі від тих, які дають статини, але останні часто розташовуються на стегнах і ногах. Тут ви відчуваєте відчуття тяжкості, парестезії, судоми (5). Не слід нехтувати тим, що дуже інтенсивні фізичні навантаження самі по собі можуть викликати побічні ефекти статинів (8), ймовірно, тому, що регулярні фізичні вправи викликають дискретний стан запалення м'язів, яке може посилюватися дією препарату. Корисним еталоном є вихідне значення, початкове значення креатинкінази пацієнтів, виміряне на початку лікування. Якщо під час лікування його значення збільшиться приблизно в 10 разів вище межі, ми можемо підняти сигнал тривоги.
В даний час не існує унітарної номенклатури, яка б описувала м’язові ускладнення введення статинів.
У літературі їх називають міалгіями, міопатіями, міозитами, рабдоміолізом.
У червні 2011 року FDA у повідомленні про симвастатин (6) визначила міопатію як "почуття болючості, болю або м'язової слабкості, що супроводжується підвищенням рівня креатинкінази". Рабдоміоліз визначається як "найсерйозніша форма міопатії, яка може пошкодити нирки, що призводить до ниркової недостатності".
При рабдоміолізі, який у іншому випадку трапляється рідко (6), збільшення креатинкінази дуже велике, що перевищує принаймні в 10 разів верхню межу діапазону, в якому є нормальними значеннями (5).
4. Як використовувати креатинкіназу для моніторингу побічних ефектів?
Не всі медичні асоціації радять нам вимірювати його на початку лікування статинами. Однак Американська асоціація серця або Національний інститут серця, легенів і крові (NHLBI) у США рекомендують проводити оцінку для полегшення подальшого прийняття рішень. Деякі вчені вважають, що тест слід проводити особливо пацієнтам з високим ризиком розвитку побічних ефектів: пацієнтам літнього віку, тим, хто одночасно приймає кілька препаратів, та пацієнтам з проблемами нирок та/або печінки (5). Цілком вірно, що вимірювання ферменту іноді може бути безрезультатним, оскільки існує багато причин, при яких значення збільшуються без будь-якого зв’язку із введенням статинів. Ми згадуємо: алкоголізм, інтенсивні фізичні вправи, гіпотиреоз, вживання кокаїну чи амфетаміну, травми, судоми тощо (8).
5. Поради щодо зменшення частоти міолізу під час введення статину:
- статини можна вводити один день так і один день ні, можливий варіант для пацієнтів, які приймають статини з тривалим періодом напіввиведення (аторвастатин: 15 годин; розувастатин: 20 годин);
- перевірити можливість дефіциту вітаміну D; деякі дослідження показали, що проблеми з м’язами можуть бути пов’язані з дефіцитом цього вітаміну (9);
- перевірити роботу щитовидної залози; гіпотиреоз може спричинити проблеми з м’язами, подібні до тих, що викликані статинами (8);
- розглянути можливість прийому добавок коферменту Q; деякі невеликі дослідження показали, що 100-200 мг/день можуть бути корисними. Коензим Q потребує блокованого статинами ферменту для синтезу, тому він може зменшуватися під час лікування гіпохолестеринемією. Це антиоксидант, який стабілізує мембрани та підтримує функцію мітохондрій (13).
6. Висновки:
Лікування статинами стало звичайним лікуванням гіперхолестеринемії, отже, стурбованість зменшенням побічних ефектів від їх введення. Не забуваємо, що статини будуть вводитись там, де це необхідно, протягом усього життя пацієнта, тому проблеми, пов’язані із супутніми захворюваннями, повинні тримати під контролем будь-яку ціну. Пацієнт повинен бути належним чином проінформований про переваги та ризики прийому статинів; хибне сприйняття токсичності цих продуктів повинно бути виправлене, а їх вживання повинно суворо контролюватися.