Сучасні терапевтичні можливості генералізованих тривожних розладів - Swiss Medical Review

резюме

Бензодіазепіни та антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СНРІ) є найбільш відомими фармакологічними методами лікування генералізованого тривожного розладу (ГАД) та найпоширенішими призначеними. Дійсно, антидепресанти SSRI та SNRI, а також прегабалін, який є новим продуктом, зараз рекомендуються як перший засіб лікування ГАД. Недооцінювати недоліки антидепресантів (повільний настання терапевтичного ефекту, побічні ефекти та багаторазові взаємодії) не слід. Прегабалін - це продукт з новим механізмом дії. Клінічні випробування на сьогодні вказують на швидкий ефект та ефективність, порівнянні з бензодіазепінами, без ризику зловживання. Нещодавно він був представлений у Швейцарії як анксіолітик.

Вступ

Зигмунд Фрейд описав дві форми тривожних розладів понад півстоліття тому під поняттям "невроз тривоги". Він припустив, що остання не лише зумовлена внутрішньопсихічним конфліктом, але й має біологічні основи. Він висловив першу гіпотезу щодо генезису тривожних розладів 1, яка на той час відкрила шлях для терапевтичних підходів. Але лише до появи нейробіологічних концепцій тривоги дозволило розвинутись сучасним анксіолітикам. Зростаюча кількість знахідок у галузі фізіології та патофізіології функцій центральної нервової системи, зокрема глибокі знання про молекулярні нервові процеси, а також паралельно проведені клінічні експерименти внесли вирішальний внесок у розробку сучасних терапевтичних стратегій при розладах.

Поряд з депресією, тривожні розлади є одними з найпоширеніших психічних розладів. Генералізовані тривожні розлади (ГАД) із загальною поширеністю у житті від 4 до 7% та змішані тривожно-депресивні розлади є переважаючими формами у щоденній медичній практиці. Це часто пацієнти з надзвичайними медичними ситуаціями, надмірно представлені в хірургічних операціях та з високим ризиком розвитку інших психічних розладів. Окрім медичних аспектів, слід також враховувати соціальні аспекти та високі терапевтичні витрати 2 невстановлених та нелікованих тривожних розладів.

Рання ідентифікація та лікування, розпочаті досить рано, не тільки зменшують загальну вартість лікування, але й зменшують хронізацію захворювання з його наслідками і особливо страждання пацієнтів.

Нейробіологічні основи фармакотерапії тривожних розладів

В даний час визнано, що початок тривожних розладів тісно пов'язаний з функціональними порушеннями, що виникають, головним чином, у трьох нейромедіаторних системах: ГАМК-ергічна, норадренергічна (NA) та серотонінергічна (5-HT) системи. ГАМК є головним інгібітором всіх надмірних реакцій нервових систем. Норадреналін і серотонін є більш тонкими модуляторами активності нейронів. Вони контролюють та направляють отриману інформацію таким чином, щоб забезпечити організму можливість поводитися повністю адаптованою до обставин та навколишнього середовища. Навіть сьогодні гіпотеза про те, що функціональна недостатність цих двох систем суттєво сприяє появі депресії, залишається справедливою.

Залучення NA та 5-HT у генезі тривожності, а також депресії свідчить про існування континууму нейробіологічних процесів та пояснює перекриття симптомів із груп захворювань, що належать до різних нозологічних утворень (табл. 1). Континуум між спектром тривоги та іншими психічними розладами був запропонований, серед іншого, клінічними спостереженнями Angst 3 та Cassano. 4

Симптоми тривожних розладів та депресії перетинаються

Ці гіпотези дають змогу зрозуміти, чому речовини, що відрізняються за механізмами дії (антидепресанти, бензодіазепіни), можуть виробляти загальний терапевтичний ефект.

Фармакологічна класифікація анксіолітиків

У таблиці 2 наведені класи речовин, що застосовуються при лікуванні тривожних розладів. На відміну від більш поширених презентацій, ця класифікація не покладається на загальний знаменник, такий як хімічна структура або механізм дії. За винятком бензодіазепінів, він базується більше на розробці нейробіологічних концепцій і на клінічному досвіді з різними класами речовин.

Препарати, які найчастіше використовуються для лікування різних форм тривожних розладів, та продукти, які в даний час дозволені Адміністрацією з харчових продуктів та ліків (FDA)

В даний час, згідно з чинними рекомендаціями Всесвітньої федерації біологічних психіатричних товариств (WFSBP), 5 антидепресантів та прегабалін внесені до списку першочергових методів лікування генералізованого тривожного розладу (GAD). Бензодіазепіни рекомендуються як друга лінія, особливо в екстрених випадках під час гострого або короткочасного лікування.

Бензодіазепіни

Швидкий та ефективний анксіолітичний ефект бензодіазепінів, який не залежить від природи розладу, є безперечним. Основними перевагами бензодіазепінів є їх швидкий та негайний анксіолітичний та розслаблюючий ефект та відсутність системної токсичності. Ось чому їх завжди призначають як лікування першої лінії в екстрених ситуаціях. В даний час найбільш широко використовуваними бензодіазепінами є діазепам (від 16 до 30 мг/добу) та лоразепам (від 2 до 6 мг/добу). Через свій антидепресантний компонент алпразолам використовується для лікування тривожних розладів, що супроводжуються депресією. Недоліки бензодіазепінів добре відомі, а тому обмежують їх використання. Але головним чином через їх потенційну можливість зловживання та залежність їх рецепти слід обмежувати. Ось чому ми також повинні відмовитись від пропонування бензодіазепінів для тривалого лікування у молодих пацієнтів. Також рекомендується дотримуватися певної обережності при призначенні цих речовин.

Антидепресанти

Клінічні анксіолітичні властивості та профілі побічних ефектів антидепресантів є різними та характерними для класу речовин, до яких вони належать. Ці елементи важливі при виборі терапевтичної стратегії.

За сучасними критеріями доказової медицини більшість трициклічних антидепресантів (ТСА) не виявилися ефективними в контексті тривожних розладів. Їх використання в основному емпіричне, за винятком кломіпраміну, який здавна використовується як стандартна речовина для ознак обсесивно-компульсивних розладів, панічних розладів та тривожних розладів, 6 іміпраміну та опіпрамолу. 7,8 Опіпрамол, як анксиолітик, був протестований лише в Німеччині і дозволений там для ознак "тривожної дисфорії".

Сьогодні TCA більше не є частиною арсеналу сучасних анксіолітиків першої лінії. Вони викликають багато побічних ефектів і мають фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії з багатьма психотропними препаратами та іншими речовинами.

У сучасній терапії все частіше призначаються інгібітори зворотного захоплення серотоніну норадреналіну (SNRI) (антидепресанти «подвійної дії»). Їх профіль клінічної дії, який включає антидепресанти, знеболюючі та анксіолітичні властивості, поряд із відносно хорошою переносимістю, робить їх привабливою альтернативою СІЗЗС. Венлафаксин 12 та дулоксетин, інший SNRI, 13 були оцінені як у короткострокових, так і в довгострокових дослідженнях. Їхня відповідна анксіолітична ефективність здається порівнянною. Недоліками SNRI, особливо венлафаксину, є ризик підвищення артеріального тиску. Сексуальні розлади, нудота, запаморочення, пітливість (часто дуже неприємна для пацієнтів), блювота, відсутність апетиту, запор, нервозність та безсоння є одними з побічних ефектів ЯМР, але їх частота варіюється в залежності від продукту. Венлафаксин також має високий ризик розвитку симптомів відміни після припинення лікування.

Ефективність неселективних та незворотних інгібіторів моноаміноксидази (МАО) (фенелзин) при тривожних розладах описана і відома давно. Хоча маючи дуже вигідний профіль побічних ефектів і потенційно анксіолітичний ефект, моклобемід, представник селективних та оборотних інгібіторів МАО-А, дозволений у Швейцарії лише для ознак соціальної фобії.

Серед інших антидепресантів слід зазначити міртазапін через його часте призначення (на марці) на практиці, через його важливі седативно-анксіолітичні та індукуючі сон властивості. Його анксіолітичні властивості були перевірені та задокументовані щодо ознак панічного розладу, генералізованого тривожного розладу та обсесивно-компульсивного розладу, однак речовина не схвалена для цих показань. Напевно, найнеприємнішим побічним ефектом міртазапіну є збільшення ваги.

Підсумовуючи, можна сказати, що ефективність антидепресантів при тривожних розладах (панічний розлад, генералізований тривожний розлад, обсесивно-компульсивний розлад та соціальна фобія) клінічно добре встановлена для кількох речовин з різних класів. Незалежно від механізму їх дії, усі вони мають однакові недоліки, а саме повільне настання терапевтичного ефекту. Їх побічні ефекти є різними, але не незначними, як з точки зору їх частоти, так і характеру. Крім того, більшість антидепресантів взаємодіють із множинними цитохромами печінки P450-оксидазами, впливаючи тим самим на метаболізм великої кількості речовин. Однак вони мають ту перевагу, що в основному позбавлені потенційного ризику зловживання та залежності.

Прегабалін

Прегабалін, (S) -3- (амінометил) -5-метилгексанова кислота, в даний час є інноваційною фармакологічною альтернативою анксіолітичним препаратам, які зараз доступні на ринку. 14 Механізм його дії є складним і не до кінця зрозумілим. На сьогоднішній день такого механізму не виявлено в жодній іншій психотропній речовині. Прегабалін має широкий спектр терапевтичних ефектів на основі його анксіолітичних, знеболюючих та протисудомних властивостей.

Анксиолітичний ефект прегабаліну порівнювали з ефектом плацебо, бензодіазепінів (лоразепам, алпразолам) та венлафаксину. Ефект був порівнянний з ефектом активних контролюючих речовин, але він перевершував ефект бензодіазепінів через постійний вплив як на психічні, так і на соматичні симптоми тривоги. Деякі переваги прегабаліну включають його швидкий анксіолітичний ефект (протягом тижня), просту фармакокінетику без впливу на ферменти печінки та відносну несистемну токсичність. Найчастіше повідомляється про побічні ефекти - запаморочення (седативний ефект) та запаморочення. Досі проведені дослідження не виявили жодного потенційного ризику зловживання чи залежності. З 2009 року прегабалін був схвалений для лікування генералізованого тривожного розладу. У Швейцарії він також дозволений як протиепілептичний та знеболюючий засіб при різних больових синдромах. В даний час прегабалін рекомендований як лікування першого вибору при генералізованому тривожному розладі. Це перший продукт, нещодавно затверджений Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA) для лікування фіброміалгії.

У таблиці 3 узагальнено найважливіші клінічні характеристики різних класів анксіолітиків.

Клінічні характеристики різних класів анксіолітиків