Терапевтичні розробки при пізніх дискінезіях - Неврологія - Університет - Зосередження на медицині
Неврологічне відділення, Вільгельмінспіталь, Відень
Електронна адреса: [email protected]
Під терміном пізня дискінезія (ТД) або пізня дискінезія розуміється як порушення рухів, спричинене тривалим використанням нейролептиків/антипсихотиків та стійким після їх припинення. Наступна стаття містить огляд класифікації, факторів ризику та варіантів лікування пізньої дискінезії.
ТД слід диференціювати від гострих рухових розладів, викликаних нейролептиками, які є прямим результатом блокади рецепторів дофаміну D2 (табл. 1). ТД - це переважно хореїчні або дистонічні рухові розлади, включаючи дистонічні відхилення погляду, які називають пізньою окулогічною кризою. Етіологічне призначення акатизії, міоклонії, форм тремору, тиків та стереотипів як індукованих наркотиками є менш простими. Суперечливо, чи можуть синдроми Паркінсона насправді бути позбавленими після багатьох років нейролептичної терапії.
В принципі, всі нейролептики/антипсихотики та антагоністи дофамінових рецепторів центральної дії (наприклад, метоклопрамід), що використовуються як протиблювотні засоби, можуть викликати пізню дискінезію. Кветіапін та клозапін є винятком, для яких ризик, ймовірно, буде незначним. За визначенням, пацієнти повинні отримувати лікування антагоністом рецептора дофаміну щонайменше 3 місяці. У літніх людей критерієм є вплив принаймні на один місяць. Описано окремі випадки виникнення ТД після декількох разових доз нейролептиків. ТД часто виникає незабаром після припинення хронічної нейролептичної терапії. Критерієм є наявність протягом 4 тижнів після припинення прийому пероральних антипсихотиків або протягом 8 тижнів після припинення прийому депо-нейролептиків. Запізніле виникнення ТД можна пояснити тим, що блокатори дофамінових рецепторів, з одного боку, викликають ТД, але з іншого боку мають симптоматичну, пригнічуючу дію проти ТД. Тому припинення дії викликаючої речовини може розкрити проблему. Згідно з останніми дослідженнями, швидкість регресії ТД після її виникнення, ймовірно, буде низькою.
Епідеміологія та фактори ризику
Клінічна серія випадків із США показала, що метоклопрамід є другою за частотою речовиною, відповідальною за ТД, після галоперидолу. Постраждалі приймали метоклопрамід з гастроентерологічних причин (гастропарез, диспепсія, рефлюксна хвороба) переважно тривалий час у високих дозах. Метоклопрамід є антагоністом рецептора D2 із групи заміщених бензамідів (до яких, наприклад, належить амісульприд). Тому EMA обмежила тривалість безперервного використання метоклопраміду до 5 днів через значний ризик розвитку ТД. Ризик випадкового використання, наприклад при стикуванні нападів мігрені, класифікується як низький. Окремі випадки з гострими екстрапірамідними побічними ефектами (особливо гострими дистонічними реакціями) спостерігаються знову і знову. Метоклопрамід протипоказаний при хворобі Паркінсона через його блокуючий ефект дофамінових рецепторів. Альтернативною терапією є домперидон, але його використання також обмежене у часі через ризик подовження інтервалу QT.
Класичні пізні дискінезії
Класичні ТД найчастіше вражають оробукколінгвальну область («оробукколінгвальна дискінезія»). Демографічні фактори ризику включають людей похилого віку та жінок. Феноменологічно класичні ТД можуть бути віднесені до спектру хореїчних розладів. На відміну від більшості інших форм хореї, дискінезії виглядають досить стереотипними, постійно повторюваними, іноді навіть ритмічними ("ритмічна хорея"). Відбуваються складні, повторювані рухи ротом, язиком та щелепою. На відміну від первинних форм хореї, області чола та очей майже не уражаються. На ковтання зазвичай це майже не впливає. Часто асоціюються згинально-розгинальні рухи пальців, коливальні рухи тулубом та дихальна дискінезія. Антихолінергічні засоби призводять до посилення класичних хореїнових пізніх дискінезій. Пацієнти часто страждають одночасно від інших гострих та/або пізніх нервово-судинних порушень руху (табл. 1).
Запізнілі дистонії
Запізнілі дистонії зустрічаються рідше, але більш інвалідизують, ніж класичні пізні дискінезії. Демографічними факторами ризику є молодший вік та чоловіча стать. Середній час впливу нейролептиків коротший, ніж у класичної пізньої дискінезії. Запізнілі дистонії можуть вражати будь-яку частину тіла, але найчастіше з’являються в черепно-шийній ділянці, класично як ретроколіс. Як і при первинній дистонії, сенсорні фокуси («geste antagonistique») часто ефективні. Рухи можуть бути болючими.
Терапія пізньої дискінезії
У 2007 р. Огляд Кокрановської групи шизофренії, який розглянув понад 500 рандомізованих досліджень лікування ТД, дійшов висновку, що висновки про ефективність однієї з досліджуваних речовин можна зробити з наявних даних. До цього часу досліджувані речовини включали бензодіазепіни, бета-адреноблокатори, тетрабеназин та нейролептики (зменшення, припинення, заміна іншим нейролептиком, нейролептики як симптоматична терапія). У 2007 році після 2007 року проводились рандомізовані дослідження, серед яких амантадин, леветиразетам, вітамін В6, пірацетам та гінкго. Ці дослідження були в основному невеликими і характеризувались методологічними недоліками. Отже, немає жодних доказів ефективності ТД для жодного з досліджуваних досліджень. В огляді від 2013 року Американська академія неврології призначила клоназепам та гінкго до рівня доказовості B, а тетрабеназин та амантадин до нижчого рівня доказовості C.
Фактор та співробітники запропонували корисний клінічний алгоритм для симптоматичної терапії ТД: антихолінергічні препарати слід відмінити, якщо це можливо, при класичному ТД. Якщо ТД зберігається, нейролептичну терапію слід припинити, якщо це можливо з психіатричної точки зору. В іншому випадку слід розглянути можливість переходу на клозапін або кветіапін. Якщо класичний ТД продовжує зберігатися, слід враховувати такі речовини, якщо ступінь тяжкості м’яка або середня: амантадин, пропранолол, клоназепам, леветирацетам, вітамін В6 або гінкго. Тетрабеназин є препаратом вибору при важкому перебігу ТД або невідповіді на речовини, які переважно слід застосовувати при помірному перебігу ТД. У разі пізньої дистонії, якщо симптоми є вогнищевими дистонічними симптомами, слід враховувати ботулотоксин; у разі тяжких генералізованих форм слід враховувати глибоку стимуляцію мозку (в globus pallidus).
Наразі єдиними речовинами проти TD, затвердженими в Австрії, були тіаприд та амантадин. Тіаприд - це бензамід із слабким блокуючим ефектом D2-рецепторів, але дані є слабкими. З червня тетрабеназин також був схвалений для симптоматичної терапії ТД.
Тетрабеназин
Тетрабеназин був розроблений у 1950-х роках як антипсихотик із резерпіноподібною активністю. Початкові клінічні дослідження показали антипсихотичну ефективність. Подальший розвиток як антипсихотичного препарату було відмовлено через сильнішу дію речовин, що блокують рецептори допаміну, таких як фенотіазини. Про антихорейний ефект вперше було повідомлено ще в 1960 році. Зв’язуючись з везикулярним транспортером моноамінів (VMAT2), тетрабеназин блокує транспорт дофаміну та інших моноамінів у пресинаптичні везикули і, таким чином, призводить до виснаження моноамінів у ЦНС (рис. 1).
Існує ряд рандомізованих та нерандомізованих досліджень щодо різних гіперкінетичних рухових розладів щодо ефективності тетрабеназину. Дослідження, проведене дослідницькою групою Хантінгтона, призвело до затвердження в США як єдиної антихоретичної речовини для хвороби Хантінгтона. Для використання в TD є дані 5 дуже маленьких рандомізованих досліджень, невеликих нерандомізованих досліджень та більших серій випадків. Перше дослідження з 6 пацієнтами, проведене в Лондоні в 1971 р. Із сліпим аналізом з використанням плівкового матеріалу, показало повне зникнення ТД у 3 і поліпшення у 2 пацієнтів. У 1999 р. В одному сліпому рандомізованому дослідженні зафіксовано значне зниження результату за модифікованою шкалою AIMS з використанням тетрабеназину у 20 пацієнтів з індукованими нейролептиком або метоклопрамідом дискінезіями за допомогою відеозаписів. Середня тривалість терапії тетрабеназином становила 20 тижнів. Об'єктивне поліпшення на 55% добре узгоджується із суб'єктивним ступенем поліпшення (приблизно 60%).
Типовими побічними ефектами тетрабеназину є седація (приблизно 30%), паркінсонізм (приблизно 20%), депресія та акатізія (приблизно 10% кожна), дратівливість та безсоння (8% кожна) та шлунково-кишкові скарги (приблизно 5%). Побічні ефекти, особливо седативний ефект, часто швидко покращуються після зменшення дози. Тетрабеназин легко контролювати завдяки своєму короткому періоду напіввиведення. Окремі випадки самогубства з тетрабеназином слід сприймати серйозно. Тому важка депресія та суїцидальність є протипоказанням до прийому тетрабеназину.
На підставі даних доступних досліджень, ефективність тетрабеназину при ТД виявляється хорошою. Однак було б бажано провести додаткові рандомізовані дослідження. Швидкі, фазові (тобто досить хореїчні) компоненти гіперкінезії, швидше за все, реагують швидше на терапію, ніж повільніші, тонізуючі компоненти (дистонія). Здається, 60% лікуваних отримують користь від терапії в довгостроковій перспективі і через роки все ще перебувають на лікуванні тетрабеназином.