Терапевтичні стратегії при запальних міопатіях - Swiss Medical Review
резюме
Запальні міопатії, такі як поліміозит та дерматоміозит, зазвичай проявляються як прогресуючий парез переважно в нижніх кінцівках, іноді пов’язаний з міалгією. Діагноз ставлять підвищене значення креатинкінази (КК) та типова біопсія м’язів. Для виключення супутньої патології слід провести велику оцінку. Пошук аутоантитіл допомагає у більш точній класифікації запальних міопатій, а іноді дає прогностичні елементи. Кортикостероїди є основним засобом лікування міозиту. Щоб максимально заощадити терапію кортикостероїдами, легко застосовують імунодепресанти, такі як азатіоприн або метотрексат. У разі терапевтичної резистентності можна розглянути порятунок лікування (циклоспорин, імуноглобуліни, ритуксимаб, циклофосфамід).
Вступ
Наведений нижче клінічний випадок, представлений у вигляді введення, добре ілюструє типові ознаки запальних міопатій, одночасно вказуючи на діагностичні та терапевтичні труднощі. Дійсно, хоча в цьому випадку клініка, результати параклінічних обстежень та ураження м’язів є досить типовими для запальних міопатій, ураження м’язів частіше проксимальне, а ураження шкіри легко з’являються одночасно з ураженням м’язів. У цьому випадку ми також бачимо складність діагнозу, коливаючись між поліміозитом та дерматоміозитом, і необхідність завжди шукати основну патологію. Нарешті, досить класично спостерігається хороша початкова реакція на кортикостероїди, але в той же час залежність кортикостероїдів від уражень та рецидивів, що перешкоджають довгостроковому прогнозуванню.
В решті частини цієї статті ми спочатку пропонуємо визначити та класифікувати запальні міопатії, а потім обговорити самі терапевтичні стратегії.
Клінічний випадок
Клінічна презентація
Місіс X., 65 років, гіпертонік і палить, яка страждає на грипозний синдром із субфебрильним станом, прогресуючою астенією, труднощами при ходьбі та підйомі по сходах, а також болем у плечі та лікті.
Клінічний статус
Пані Х. - пацієнт у доброму загальному стані, який за статусу має лише стриманий парез нижніх кінцівок (ІМ), що важливіше на дистальному рівні (що не характерно!).
Параклінічні обстеження
Якщо загальний аналіз крові нічим не примітний, при ШОЕ виявляється запальний синдром із швидкістю 60 мм/год. Клінічно підозрюване ураження м’язів підтверджується креатинкіназами (КК)> 70 000 Од/л. Підозрюваний діагноз поліміозиту підтверджується електронейро-міограмою (ENMG) та біопсією м’язів; ENMG демонструє потенціали фібриляції та жорсткого розряду з нервовою провідністю, інакше нормальною; тоді як при біопсії м’язів виявляється ендо- та перимізіальний запальний інфільтрат Т-лімфоцитів.
Дослідження аутоантитіл (AAC) виявляє крапчасті та однорідні антинуклеарні антитіла (ANA) на рівні 1/320 (1,2 Європейський нервово-м’язовий центр (ENMC) 3 запропонував класифікацію, засновану на клінічних, параклінічних критеріях та гістопатологічних (Таблиця 2).
Етіології запальних міопатій
Спрощені критерії класифікації запальних міофій, взяті з Європейського нервово-м’язового центру (2003) 3
Синдром накладеного міозиту визначається як асоціація дисимунної запальної міопатії та коннективіту або системного захворювання. За словами Троянова та співавт., Він міг би становити 967% міозитів, тоді як «чисті» лікарські засоби представляють 18%, «чисті» ПМ 9% та паранеопластичний міозит 6% випадків. 9,10 лише на склеродермію припадає майже половина синдромів, що перекриваються (близько 40%). Він може викликати або ураження типу ПМ, часто чутливі до кортикостероїдів, або ураження, пов’язані з мікроангіопатією та перимізіальним фіброзом, часто стійкі до кортикостероїдів, оскільки їх важко повернути назад. Існує також відносно часта асоціація з ревматоїдним артритом, змішаним коннективітом та синдромом Шегрена. Системний червоний вовчак, пов’язаний із синдромом перекриття приблизно в 3% випадків, часто має ураження, які неможливо відрізнити від уражень при ЦД, що інколи ускладнює діагностику.
Нарешті, коротко згадаємо інклюзійний міозит, який гістологічно та клінічно відрізняється від інших запальних дисимунних міопатій. Він дуже підступно проявляється парезами та асиметричною атрофією нижніх кінцівок, зокрема пошкодженням передньої гомілки та квадрицепсів. Також спостерігається пошкодження дистальних м’язів верхніх кінцівок (м’язів згиначів і долонь). Це часто проявляється ураженням стравоходу (присутній у більш ніж 50% випадків) 10, відповідальним за аспіраційну пневмонію. Стійкий до імунодепресивних методів лікування, його розвиток відбувається повільно і невблаганно. Гістологічно ми відзначаємо наявність інфільтратів типу ПМ, але пов’язаних з еозинофільними канальцевими включеннями, амілоїдними відкладеннями, що свідчить про фіброзно-жирову дегенерацію. 1.6
Аутоантитіла
Основні аутоантитіла (САА) та запальні міопатії
Терапії
Спонтанна смертність від нелікованих запальних міопатій, за оцінками, становить близько 70%. 7 З іншого боку, при лікуванні прогноз покращується із п’ятирічним рівнем виживання приблизно 80%. 12,13 Найбільш поширеною причиною смерті в "чистих" формах є ураження легень, це вторинні форми, основна неоплазія. 1 Поганими факторами прогнозу є час початку лікування, тяжкість початкового парезу, наявність дисфагії, легеневої (інтерстиціальної та/або м’язової) та серцевої патології. 14 Імуносупресія є основою лікування первинних станів, тоді як лікування вторинних станів поєднує імунодепресію з лікуванням основного захворювання. Хоча користь від терапії кортикостероїдами порівняно добре задокументована, вона менша для більш складних методів лікування. Відсутність рандомізованих та контрольованих досліджень для порівняння їх відносної ефективності. Насправді вибір грунтується на значному досвіді клініциста в цій галузі.
Нещодавною альтернативою є оборотний інгібітор нуклеозидів гуанозиду, мофетил мікофенолат, який інгібує проліферацію лімфоцитів Т і В. 21 Однак його використання є занадто недавнім, щоб його рекомендація була достатньо критичною. Однак повідомляється про декілька випадків, коли мікофенолат виявив переваги 22, особливо коли йдеться про синдром перекриття, що асоціює ЦД із ознаками вовчака.
Якщо будь-який із цих класичних препаратів другої лінії не вдається, їх також можна комбінувати. Однак через значні побічні ефекти цих комбінованих методів лікування переважно вводити лікування третьої лінії.
По-перше, було показано, що інгібітори кальциневрину, циклоспорин (3-5 мг/кг/добу) 23 та такролімус (0,1 мг/кг/добу), 24 виявляються ефективними невеликими серіями у разі патологій, стійких до первинного лікування. Зокрема, переваги відзначаються при запальних міопатіях із супутніми інтерстиціальними захворюваннями легенів, такими як синдром антисинтетази. Ці препарати, допущені до переліку спеціальностей для такролімусу, мають більш специфічну дію на функцію Т-клітин, але, на жаль, обтяжені значними побічними ефектами, особливо в нирках, що обмежує їх застосування. 25
Альтернативою є щомісячне внутрішньовенне введення імуноглобуліну G (IGIV) у дозі 2 г/кг/місяць протягом мінімум трьох-шести місяців. 26 ІГІВ виявилися корисними із частотою відповіді близько 70%, вже з першого місяця, навіть покращуючи рефрактерну дисфагію. 26
За наявності особливо стійких випадків вдається до біологічних агентів, зокрема до ритуксимабу (Mab-Thera), моноклонального антитіла, спрямованого проти маркера В-клітин (CD20), який усуває незрілі В-клітини і який показав переваги. у невеликих неконтрольованих серіях або поодиноких випадках СД та ПМ. 27,28 Ритуксимаб має перевагу перед IVIG в тому, що він вимагає меншої тривалості лікування (від двох до чотирьох тижнів проти приблизно півроку) і є менш дорогим. Незважаючи на те, що користь ритуксимабу була передбачуваною при СД, враховуючи участь гуморальної відповіді у цій патології, він також підкреслює незначну роль, яку ці клітини повинні відігравати в МП, можливо, як клітини, що представляють антиген. Дієта, яка використовується, варіюється залежно від досліджень, або 375 мг/м 2/тиждень протягом чотирьох тижнів, або 2 х 1 г з інтервалом у один-два тижні. Результати свідчать як про клінічну, так і про біологічну користь протягом декількох тижнів, а пік дії коливається від 24 до 36 тижнів. Період ремісії іноді продовжується майже до року. 28
При особливо стійкій резистентності щомісячні ін’єкції циклофосфаміду 500–800 мг/м 2 протягом трьох-шести місяців можуть бути в крайньому випадку. Це лікування показало приблизно 60% часткових відповідей. 29 Ці результати слід інтерпретувати з обережністю через упередженість публікацій, пов’язану з дуже стійкими випадками !
В даний час розробляються інші методи лікування, які в основному засновані на біологічних агентах: 1 анти-TNF-α (інфліксимаб, адалімумаб, етанерцепт), CTLA-4 Ig (абатацепт), злитий білок/LFA-3/анти-CD2 (aléfacept ), анти-CD11a (ефалізумаб), анти-CD52 (алемтізумаб/кампат-1), антагоніст IL-6R (тоцилізумаб), анти-С5 (екулізумаб), інгібітор трансдукції IFN-α/β через TLR9 тощо. Але ми наразі не знаємо їх корисних чи злих наслідків! Деякі також розчаровували, такі як анти-ФНО-α, який невеликими серіями не виявляв помітної користі. 30.31
Локалізовані атаки
Нарешті, якщо у пацієнта є рефрактерні ураження шкіри як частина його міозиту, без ознак супутніх уражень м’язів або вісцеральних органів, може бути розглянуто, наприклад, місцеве застосування такролімусу 32 або пероральної антималярійної терапії. Гідроксихлорохін до 400 мг/добу, 33 або навіть мофетил мікофенолату. 34 Таблиця 4 узагальнює поточну терапевтичну стратегію.
Короткий зміст терапевтичних стратегій при запальних міопатіях
Практичні наслідки
> Ми повинні підозрювати запальну міопатію після прогресивного початку симетричного парезу
> Діагноз заснований на клінічних даних, збільшенні рівня креатинкінази (КК) та типовій гістологічній картині. Аналіз аутоантитіл іноді дозволяє краще типізувати міопатію
> Необхідно провести широку оцінку, щоб виключити неврологічні, токсико-метаболічні, інфекційні, ендокринні або системні захворювання
> Первинне лікування, як правило, включає кортикостероїди та препарати другої лінії через ризик терапевтичної резистентності
> У разі терапевтичної резистентності перед переходом на рятувальне лікування необхідно клінічно та біологічно об'єктивувати активність захворювання, потім переглянути початкові діагностичні критерії та завершити дослідження в пошуках діагностичної помилки
Бібліографія
Анотація
Ідіопатичні запальні міопатії, такі як поліміозит та дерматоміозит, мають спільні клінічні ознаки, такі як прогресуюча симетрична м’язова слабкість, що переважає в нижніх кінцівках, пов’язана іноді з м’язовими болями. Високий CK та типова біопсія забезпечують діагноз. Слід активно досліджувати можливі причини вторинних міопатій та супутніх захворювань. Пошук аутоантитіл допомагає краще класифікувати запальні міопатії та краще визначити прогноз міопатії. Глюкокортикоїди є наріжним каменем терапії на ранніх стадіях. Засоби, що зберігають глюкокортикоїди, такі як азатіоприн та метотрексат, є агентами другої лінії, але їх можна легко призначити. У разі терапевтичної резистентності можна розглянути порятунок лікування (циклоспорин, імуноглобуліни, ритуксимаб, циклофосфамід).