Тибетські рецепти як плейотропні підписи - використання мережевих препаратів при мультиморбідності
Унтерфельдштрассе 1, 8340 Гінвіль, Швейцарія
Статті, пов’язані з "
Анотація
Ключові слова
Резюме
Тибетські формули як плейотропні підписи - застосування мережевих ліків при мультиморбідності
Мультиморбідність як виклик
Мультиморбідність визначається як одночасна наявність 2 або більше хронічних захворювань або станів ("станів"), причому жоден з них не є центром уваги, ніж інші. На відміну від цього, індекс захворювання, за визначенням, на першому плані у випадку супутнього захворювання.
У всіх сучасних суспільствах кількість хронічно хворих зростає, не в останню чергу через більшу тривалість життя в контексті медичного прогресу. Зростає також мультиморбідність при одночасній наявності декількох хронічних захворювань. У всьому світі, а отже, і в Швейцарії, він перетворився на одну з найбільш індивідуальних соціально-медичних та економічних ситуацій серед дорослих [1]. При обстеженні мультиморбідності спектр захворювань, що включаються, дуже різний. Він коливається від декількох захворювань (5-10) до> 300 діагнозів (згідно з Міжнародною класифікацією хвороб 10 (МКБ-10)). Розподіл розглянутих захворювань дає дуже неоднорідну картину. Поводження із серцево-судинними захворюваннями (цілою групою або за окремими окремими захворюваннями, такими як гіпертонія, серцева недостатність, інсульт) і, зокрема, включення чи невключення психічних захворювань виявляється особливо непослідовним.
Нарешті, але не менш важливо, практика лікування показує, що мультиморбідність, здається, є чимось іншим, ніж просто сума окремих зареєстрованих захворювань. Окрім підсумовування, він представляє принаймні частково незалежну, багатогранну та динамічну хронічну клінічну картину. Сприяючі захворювання можуть бути суперечливими, такими як гіпертонія, ішемічна хвороба серця та діабет, або невідповідними, такими як серцево-судинні захворювання, об'єднані в групу з хронічна обструктивна хвороба легень або артрит. У багатьох випадках також можна виявити емоційні та фізичні стосунки, особливо одночасне виникнення депресивних станів. Зі збільшенням числа фізичних хронічних захворювань пацієнти мають підвищений ризик психічних захворювань, особливо депресії. І навпаки, пацієнти з психічними захворюваннями мають високий ризик розвитку хронічних соматичних захворювань [2].
У сучасній фармакотерапії реакція на явище мультиморбідності часто є незадовільною або поганою. Високоспецифічні активні інгредієнти, які зв'язуються з окремими лігандами ("одиничні мішені"), не можуть бути справедливими щодо цього питання. Зазвичай проводяться поліфармакотерапії, що також збільшує важливість лікарських взаємодій.
Мультиморбідність як підпис складних систем
З точки зору теорії систем, мультиморбідність можна розглядати як типовий підпис складної системи "організм". Пов’язаний із основною конституцією (генетичною, епігенетичною, середовищем, способом життя, віком, статтю), він є відповіддю на різноманітні зовнішні впливи.
Живі системи, включаючи людський організм, розглядаються в теорії систем як мережі взаємодіючих частин, що містять різноманітну інформацію та петлі управління. Кінцевою метою такої автономної системи є гомеостаз, тобто зберегти цілісність системи в цілості під різними зовнішніми та внутрішніми впливами за допомогою автопоезу [3,4].
Мережеві елементи в організмі [5,6], у свою чергу, складаються з незалежних підмереж, які можна описати як ієрархію мереж. Різні рівні системи відрізняються між собою за міцністю внутрішнього зв’язку, характерним часом реакції та типом та кількістю сигналів, які можна обробити (рис. 1). Чим складніша система, тим більший у ній репертуар можливих оброблюваних або відповідаючих сигналів. Цей потенціал взаємодії визначає характерну семіотику кожної системи як основу для можливих взаємодій із системою та можливий репертуар відповідей. При виборі терапевтичного втручання та плануванні протоколу лікування тип терапевтичних сигналів (ручний, інвазивний, фармакологічний, наративний) та їх послідовність повинні відповідати семіотичній здатності системи.
Рис. 1
Схема мережевої ієрархії в організмі людини. На кожен рівень ієрархії можуть впливати фактори навколишнього середовища (----). Червоним кольором виділено зразковий підпис, що включає різні адресовані шляхи передачі сигналів. Товщина ліній вказує на міцність з'єднання. Підпис фітотерапевтичних сумішей багато речовин характерно набагато складніший, ніж для одноцільових препаратів.
Хвороби також не впливають на простий лінійний шлях, а на всю мережу [7]. Наприклад, на додаток до багатьох відомих екзогенних факторів ризику, на розвиток і перебіг атеросклерозу впливають також мережеві елементи організму на різних рівнях: основна конституція на основі геному, метаболом з різними типами клітин, метаболізм клітин та системи органів [8] та відповідний епігеном і як на нього впливає спосіб життя. Діагностичний та терапевтичний підходи відповідно різноманітні. З одного боку, вони включають фізіологічні системи та органи, такі як серцево-судинна система, високий кров'яний тиск, коагуляція, діабет, ліпіди в плазмі крові або ожиріння. З іншого боку, на клітинному рівні мова йде про такі питання, як хронічне запалення, метаболізм гормонів, функція ендотелію або жирової тканини. Ці екзогенні та ендогенні аспекти ознаки мультиморбідної хвороби повинні бути пристосовані до реактивної здатності мережевого організму та включені в індивідуальний профіль терапії.
Від мережі до підпису
Складні мережі мають ряд загальних характеристик [6]:
- Структура малого світу (“малий світ”): Є багато ярликів, які безпосередньо пов’язують різні елементи мережі. Це часто призводить до парадоксальних (нелінійних) результатів при взаємодії зі складною системою. Місцевий додаток може мати швидкий і дислокований ефект на всю систему, що можна дуже добре показати, використовуючи ефекти голковколювання.
- Безмасштабна топологія: Існують розподілені мережеві вузли, які мають значно більшу кількість з'єднань, ніж сусідні вузли. Як частина концепції терапії мультиморбідності, доцільним є пошук високозв’язаних мережевих вузлів та терапевтичний вплив на них.
- Мережі поділяються на групи, що перекриваються. Між окремими мережами немає чітких кордонів; це також є наслідком надмірної структури нашого організму як складної системи. Тому система не може повністю охопити строго двійковий опис.
- Співіснування сильних і слабких ланок. З'єднання оцінюється як міцне, якщо воно містить сильні фізико-хімічні сили зв'язку з високою ймовірністю реакції. Крім того, міцність кожного з'єднання і, отже, всієї схеми з'єднання може змінюватися з часом.
На основі цих властивостей може бути побудована спрощена мережева модель для кращого розуміння, яка включає основні шляхи всередині мережі і на якій шаблон або підпис можуть бути нанесені на карту для захворювання чи комплексу хвороб. Сучасний дослідницький підхід у системній біології включає системи різного ієрархічного рівня - від рівня транскрипту гена через протеоми, метаболоми та епігеноми до мережі всіх молекулярних взаємодій, так званої інтерактоми [5,9].
Якщо цю точку зору перенести на фармакологію, сигнал завжди є фізико-хімічним стимулом, який змушує реагувати принаймні один елемент підсистеми. Однак на загальну систему впливає також мережевий рівень ієрархії. Це означає, що можна також говорити про фармацевтичний підпис, який відображає схему реакції на різних ієрархічних рівнях (рис. 1). З точки зору системної біології, це означає, що прихильний у фармакології підхід «чарівної кулі», тобто звернення до певного ліганду («одинарна мішень»), є занадто спрощеним [6]. Навпаки, так звані багатоцільові ліки є предметом інтересу. Вони втручаються в розумній дозі в декількох місцях дії, але без, наприклад, повного пригнічення цих цілей (часткове гальмування). Такі часткові гальмування можуть бути ефективнішими, ніж повне інгібування однієї мішені [10], і вони також виявляються більш стерпними. Аналогічно впливу мультиморбідності на пацієнта через різні мережеві ієрархії, такі багатоцільові препарати також впливають на загальну систему через мережеві ієрархії.
Рослинні лікарські засоби: від багатоцільових препаратів до мережевих ліків
З хімічної точки зору, фітотерапевтичні засоби - це суміші з кількома речовинами і, отже, типові багатоцільові препарати (рис. 2) [11,12,13]. Активні інгредієнти можна описати з такими властивостями [11,12,13,14,15]:
Рис.2
Тибетські ліки - це багатосумісні суміші. У прикладі деякі інгредієнти рецепту Padma 28.
- численні діючі речовини, низька концентрація окремих компонентів;
- окремі компоненти діючої речовини, як правило, присутні лише у дуже малих кількостях, тому відсутні повні блокади/стимулювання/насичення;
- багаторазові, плейотропні (тобто взаємозалежні) механізми і тим самим одночасна адресація декількох механізмів у мережі;
- виражена пластичність активного інгредієнта, тобто його динамічна складність може адаптуватися до динамічної мультимодальності мішені, і з відносно невеликою кількістю побічних ефектів.
Підписи та потенціали фітотерапевтичних активних інгредієнтів узагальнені в таблиці 1.
Таблиця 1
Загальна характеристика або ознака фітотерапевтичних активних інгредієнтів, а також їх властивості та можливості застосування
Через багатофункціональність фітотерапевтичних засобів [16] при виборі фітотерапевтичного препарату три рівні дії зазвичай перекриваються:
- специфічні: орієнтація на симптоми/симптомокомплекси або конкретні захворювання;
- адаптоген: орієнтація на цілий організм та його способи реакції;
- системні: орієнтація на основні розлади (наприклад, запальні процеси).
Якщо ці думки перенести в мережу, швидко стає очевидним, що кожен фітотерапевтичний засіб має характерний підпис, саме тому їх також називають мережевими ліками [17] (рис. 3). Завдяки плейотропному характеру ця картина є ширшою, ніж для моноречовин, і розрахована на багато, особливо слабо розвинені сполуки [18]. Багатоцільова концепція та пов'язана з нею плейотропія особливо яскраво виражені у випадку з рослинними багатокомпонентними складами, розробленими за допомогою емпіричного тестування на медицину. Такі комбіновані препарати можуть бути особливо придатними в якості системної базової терапії, наприклад, у поєднанні з селективними препаратами для лікування мультиморбідних пацієнтів.
Рис.3
Зразковий складний активний підпис фітотерапевтичного засобу, який демонструє плейотропний характер та багатоцільовий механізм дії на декількох рівнях організму.
Емпірично перевірені підписи: Приклад тибетської фармакології та фармакотерапії
Тибетська медицина - одна з найбільших медичних традицій Азії [19]. У Швейцарії, коли в 1969 році в Цюріху була заснована компанія Padma AG, розпочалося виробництво тибетських формул за сучасними критеріями якості. У 1970 році Padma Lax® та 1977 1977 Padma® 28 були затверджені як лікарські засоби у Швейцарії [20]. Задокументовані тибетські традиції та дані, засновані на західних нормативних вимогах, дозволяють порівняльно розглянути такі засоби захисту.
Відповідно до принципів тибетської медицини [21] хвороби в першу чергу поділяються на холодні та гарячі хвороби і розуміються як зміна індивідуального балансу 3-х енергій тіла ("гуморів") rLung, Tripa та Beken - приблизно перекладається як вітер, жовч і мокрота. У терапії використовуються лікарські формули, які зазвичай складаються з 3-20 і більше компонентів. Більшість із них - рослинні, а іноді й мінеральні інгредієнти.
Аналогічно класифікації хвороб, традиційна фармакологія [21] поділяє лікарські речовини на «охолоджуючі» та «зігріваючі» речовини на основі спостережуваних впливів на 3 енергії тіла. Для тибетського лікаря та фармаколога властивості лікарських речовин можуть бути визнані за сенсорними властивостями, такими як смак, текстура та колір. Висушену та подрібнену, але в іншому випадку необроблену сировину складають у формули таким чином, що вони компенсують хвороботворні порушення в «енергетичному балансі» та повертають організм у рівновагу - згідно традиційної теорії.
Якщо хтось переносить цей емпірично доведений шлях походження в системний погляд, то визнає відповідність між хворобою підпису та препаратом, що підписується, в даному випадку зіставленим з енергетичним типом тибетської медицини.
Подальшими аспектами складання рецепта [21] є очікувані адитивні, синергетичні та частково антагоністичні ефекти; d. Це означає, що використовуються речовини з основним ефектом (близько 80% формули). Крім того, використовуються речовини, які підтримують основний ефект, а також речовини, які нейтралізують будь-який подразнюючий ефект інших інгредієнтів. Це означає, що вони працюють за багатоцільовим механізмом і, в крайньому випадку, виконують властивості плейотропії, неспецифічності та пластичності, характерні, серед іншого, для рецептур у традиційних азіатських медичних системах.
На відміну від регульованої законодавством європейської чи західної фітотерапії, наприклад, у тибетській комбінації кількох речовин один інгредієнт може бути замінений іншим еквівалентом без зміни підпису формули. Цей обмін компонентами з однаковим активним профілем дозволяє тибетському лікарю реагувати на труднощі з постачанням сировини, а також на регіональні ботанічні умови, не змінюючи суті формули. Ця практика азіатських медичних традицій досі недостатньо зрозуміла в сучасних європейських наукових та регуляторних умовах, а також не відображається належним чином у фармакопеї. Європейська або західна фіксація на ботанічних видах як єдино можливий тип стандартизації (жорсткі комбінації) дедалі більше обмежує доступний репертуар рослин, тоді як тибетська медицина, наприклад, може реагувати на різні виклики з великою гнучкістю.
Мережеві засоби проти мультиморбідності
Завдяки сучасним результатам досліджень традиційних лікарських формул на різних ієрархічних рівнях, в мережевій схемі також можна визначити профіль ефекту. У випадку з багатокомпонентними сумішами тибетської медицини результатом є надзвичайно диверсифікована модель, підтримана слабкою взаємодією на нижчих рівнях системи. Це плейотропний підпис препарату (рис. 1), який також може бути охарактеризований як мережевий препарат через його взаємозв’язок.
Що стосується семіотики мультиморбідних станів, то мережеві ліки, такі як рослинні багатокомпонентні суміші тибетської медицини, здаються особливо придатними для пацієнтів з мультиморбідними захворюваннями. Вони можуть використовуватися як частина базової терапії в поєднанні з селективними препаратами або для лікування конкретних симптомів або симптомокомплексів.
У цьому випадку, звичайно, слід вибрати рецепт, підпис якого має принаймні часткове перекриття з підписом клінічної картини. Прикладом можуть служити симптоми порушення периферичного кровообігу. Тут тибетський лікар включає такі фактори способу життя, як стан харчування, кліматичні умови або особливості діяльності, а також результати традиційно тонких методів, таких як пульсові кнопки або діагностика сечі. Загалом у контексті тибетської медицини можна стверджувати, що пацієнти з атеросклеротичними симптомами мають профіль стресу, який підвищує «тепло» (Tripa) в системі крові і одночасно призводить до зменшення «рухомої частини» (rLung). Що стосується терапевтичного принципу, це призводить до того, що ліки "охолоджують" і "стимулюють" кровообіг, що бере участь у рецептурі Padma 28 [14,22,23]. Сучасна підпис цієї формули, серед іншого, полягає у властивостях протизапальної, антиоксидантної та сприяє кровообігу. Таким чином, видно, що в принципі можлива відповідність двох пояснень.
Системний підхід дозволяє зрозуміти традиційні наркотики як плейотропні ознаки, які працюють у мережі. Передача між різними системами координат традиційними/сучасними/науковими видається можливим та розумним, як показано на прикладі рецепту Падми 28. Маючи теоретичні концепції систем та мережеві фармакологічні концепції, ми знаходимось на початку захоплюючого підходу до дослідження, який поєднує емпіричні знання з сучасною медициною. Таким чином, системний підхід також є способом забезпечення можливості поєднання традиційних, доповнюючих один одного медичних методів з іншими дисциплінами сучасної медицини. Це важливий аспект інтегративного підходу.