Токсичність парацетамолу для печінки у терапевтичних дозах та групи ризику - Revue Médicale
резюме
Незважаючи на своє тривале визнання як нешкідливий у рекомендованій дозі, парацетамол має вузький терапевтичний запас. Його гепатотоксичний потенціал сильно варіюється від однієї людини до іншої і сильно залежить від наявності або відсутності факторів ризику, які можуть призвести до серйозної гепатотоксичності навіть у терапевтичних дозах. Тому необхідно шукати їх систематично з метою найбільш точної стратифікації ризиків та адаптованого терапевтичного підходу. Ми розглянемо ці фактори ризику та запропонуємо, що робити з підвищенням рівня трансаміназ у пацієнта, який споживає парацетамол.
Вступ
Метаболізм парацетамолу
Головне, що метаболізм парацетамолу залежить від введеної дози. У “терапевтичній” дозі (13 г/добу) понад 85% введеного парацетамолу буде глюко- або сульфокон’югованим, утворюючи таким чином водорозчинні метаболіти, що виводяться із сечею (ФІГ. 2А). 6 Мінімальна фракція (5-8%) метаболізується через цитохром P-450 (особливо ізоформу CYP-2E1, в другу чергу ізоформи CYP-1A2 та CYP-3A4) у високореактивний та токсичний електрофільний проміжний продукт: N- ацетил p -бензохінімін-імін (NAPQI). Однак цей продукт, що виробляється у незначних кількостях у терапевтичній дозі, кон’югується з печінковим глутатіоном, що призводить до появи меркаптатних кон’югатів перед елімінацією з сечею.
При «надтерапевтичній» дозі (Малюнок 2B) відбувається насичення шляхів глюкуронізації та сульфатування таким чином, що набагато більша частка парацетамолу відводиться до шляху цитохрому Р-450, що призводить до збільшення виробництва токсичного похідного NAPQI. Тоді концентрація цього активного метаболіту перевищує здатність сприймати глутатіон. Високореактивний NAPQI утворює ковалентні зв’язки з цистеїновою групою білків гепатоцитів, що призводить до окисного пошкодження та центрилобулярного некрозу (зона 3 некрозу печінкової часточки).
Механізми токсичності та фактори ризику
Кілька факторів ризику (таблиця 1), окремі або в поєднанні, впливають на індивідуальну сприйнятливість до парацетамолу та ризик гепатотоксичності. Лікар, який виписує препарат, повинен шукати їх перед будь-яким введенням високих та/або тривалих доз, а також перед незрозумілим підвищенням рівня трансаміназ у споживачів парацетамолу.
Голодування, недоїдання
Гепатотоксичність парацетамолу може спостерігатися в терапевтичній дозі, після періоду голодування або у недоїдаючих пацієнтів. 2 За відсутності інших факторів ризику тривале голодування або недоїдання пов’язане із значним виснаженням запасів глутатіону. Це, як зазначено вище, необхідно для детоксикації та елімінації NAPQI, токсичного метаболіту парацетамолу. На додаток до впливу на запас глутатіону, голодування зменшує запаси вуглеводів у гепатоцитах та змінює глюкуро- та сульфокон'югацію, обидва залежать від цих запасів. Це призводить до шунтування метаболізму парацетамолу у напрямку до окисного мікросомального шляху (через CYP-2E1), що індукує утворення токсичного проміжного продукту NAPQI.
На практиці це виправдовує особливу увагу до таких груп ризику: надмірних споживачів алкоголю (див. Нижче), онкологічних хворих, які зазнали травних побічних ефектів хіміотерапії, тих, хто переніс операцію (зокрема, операція на черевній порожнині), пацієнтів з непереносимістю травлення ( гастроентерит, кишкова непрохідність.) та дуже літніх пацієнтів. Для цих пацієнтів рекомендується обмежити добову дозу парацетамолу до 2 г, 2,6,7 та дотримуватися інтервалу не менше чотирьох годин між кожною дозою.
Вживання алкоголю: хронічне або гостре ?
Надмірні споживачі алкоголю (споживання L 14 од/тиждень у жінок та L 21 од/тиждень у чоловіків, 1 U дорівнює 10 г етанолу) мають підвищений ризик розвитку терапевтичної дози парацетамолу гепатотоксичності. 8 Затримка консультацій або поганий стан харчування, пов’язаний із алкогольними захворюваннями, давно згадуються. Насправді багатофакторний аналіз, проведений у 645 пацієнтів протягом шести років, вказує на те, що хронічний алкоголізм є незалежним фактором ризику гепатотоксичності парацетамолу (співвідношення шансів АБО для смертності 3,52). 8 І навпаки, у цій алкогольній популяції гостре вживання алкоголю є незалежним захисним фактором (АБО 0,12 для смертності).
Механізм цих суперечливих ефектів відомий: хронічне споживання алкоголю (рисунок 3) індукує ізоформу CYP-2E1 цитохрому Р-450 (від 200 до 300%), завдяки чому більша частка парацетамолу "шунтується" по цьому шляху, в результаті чого утворюється токсичний метаболіт NAPQI. У той же час хронічне споживання алкоголю індукує виснаження глутатіону в печінці шляхом прямого гальмування його синтезу, з одного боку, і, з іншого боку, через часту асоціацію з гіпотрофією. На відміну від цього, алкоголь, що вживається гостро (рис. 4), конкурує з парацетамолом за CYP-2E1 (конкурентне інгібування), що зменшує продукцію NAPQI. Таким чином, цей механізм захищає від гепатотоксичності, пов'язаної з парацетамолом, тим, що усуває надмірний ризик, пов'язаний з хронічним зловживанням. Таким чином, цей захисний ефект стосується лише алкоголізму.
Це показує особливий ризик алкоголіка, який через гостру або недавню патологію тимчасово зменшує споживання алкоголю та використовує парацетамол з знеболюючими або жарознижувальними цілями. За аналогією із ситуаціями натще, рекомендується споживачам хронічного алкоголю не перевищувати дозу 2 г/добу парацетамолу. 2.6.7
Регулярне вживання парацетамолу
Регулярне вживання парацетамолу може спричинити регулярне, безсимптомне зниження запасу глутатіону в печінці. Це нижче критичного порогу втратить здатність інактивувати NAPQI. Хронічний прийом терапевтичних доз парацетамолу слід враховувати при диференціальній діагностиці стійкого підвищення рівня трансаміназ, хоча концентрація парацетамолу в сироватці крові вважається терапевтичною.
У зв'язку з цим доречно навести недавнє американське дослідження щодо підвищення рівня трансаміназ у терапевтичній дозі у здорових добровольців. 9 Це рандомізоване, односліпе, плацебо-контрольоване поздовжнє дослідження, у якому взяли участь 145 здорових добровольців, розділених на п’ять груп лікування: група плацебо, три групи комбінацій парацетамолу/опіоїдів (оксикодон, гідроморфон та морфін) та лише парацетамол. У чотирьох групах, які отримували парацетамол, введена доза становила 4 г/24 год, тобто добова доза, яку вважали терапевтичною, і тривалість лікування становила чотирнадцять днів. У кожного з учасників був строго контрольований план харчування з єдиним меню та однаковою кількістю прийомів їжі на день. Здається, що у чотирьох групах, які отримували парацетамол, у 31-44% учасників рівень аланінімінотрансферази (АЛТ) збільшився більш ніж у три рази від норми. На відміну від цього, жоден із 39 учасників групи плацебо не мав підвищення рівня АЛТ більш ніж у три рази більше норми. Зауважте, що не спостерігалося різниці в величині та частоті підвищення рівня АЛТ між групою, яка отримувала лише парацетамол, та трьома групами лікування, взятими разом.
Прийом комбінованих препаратів
Серед випадків токсичності, пов'язаних із ненавмисними передозуваннями, 35% пов'язані з одночасним прийомом двох або більше препаратів на основі парацетамолу. 1 Насправді, для лікування помірного та сильного болю за останні роки з'явилося багато комбінованих препаратів, що поєднують парацетамол та опіати. Основним поясненням цих передозувань є просто відсутність інформації та визнання пацієнтом присутності парацетамолу в призначених препаратах.
Взаємодія з наркотиками
Парацетамол, як правило, глюкокон’югований з нетоксичним, водорозчинним метаболітом. Це кон'югація насичується і може інгібуватися речовинами, які інгібують фермент UDP-глюкуронілтрансферазу (UGT1A1), такими як фенобарбітал та фенітоїн. 10 Таким чином, ці речовини можуть збільшити токсичність парацетамолу в терапевтичній дозі.
Некон'югований парацетамол буде окислюватися цитохромами (малюнок 2B). Окрім алкоголю, наркотики (і тютюн!), Які можуть індукувати CYP-2E1, можуть збільшити токсичність парацетамолу.
У всіх випадках захворювання печінки, хронічного чи гострого, що перейшло до стадії цирозу чи ні, прийом парацетамолу є ризикованим і повинен бути предметом особливої пильності з боку лікаря, що виписує препарат.
Міжособистісна та міжетнічна мінливість
Описано суттєві міжособистісні та міжетнічні мінливості в метаболізмі парацетамолу, які стосуються печінкового пулу глутатіону, активності CYP-2E1 і, нарешті, фенотипів глюкуронізації парацетамолу. 11,12 Це свідчить про те, що незалежно від описаних вище факторів ризику певні підгрупи населення є більш вразливими до парацетамолу. Очікується, що результати фармакогеномічних досліджень 9 з’ясують механізми цієї сприйнятливості, ймовірно, плюрифакторні.
Лікування
Ефективність NAC у профілактиці та лікуванні печінкової токсичності парацетамолу повністю визнана8, так що час початку лікування NAC (час до NAC) представляє найважливіший прогностичний фактор пов'язаних з токсичністю парацетамолу. Нагадуємо, лікування NAC полягає у вливанні 150 мг/кг внутрішньовенно в/в болюсно, потім 50 мг/кг протягом чотирьох годин, потім 100 мг/кг протягом шістнадцяти годин і, це, до трьох послідовних значень швидкості протромбіну (швидкий) зростає. Його дія в механізмі детоксикації парацетамолу пояснюється його роллю попередника глутатіону, здатністю донора сульфату, а також потужним антиоксидантним потенціалом.
Висновок
В даний час визнана токсичність парацетамолу для печінки у терапевтичній дозі. Ця токсичність може призвести до гострої гепатоцелюлярної недостатності. У таблиці 1 підсумовано пацієнтів із групи ризику, які надмірно вживають алкоголь, пацієнтів із тривалим або недоїданням, постійних споживачів парацетамолу, комбінованих препаратів (опіоїди/парацетамол) або індукторів CYP-450 та пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки. Деякі з цих ризиків часто поєднуються у старості. У цих ризикованих ситуаціях, коли принцип безпечності цього старого препарату ставиться під сумнів, рекомендована доза не повинна перевищувати 2 г/добу з інтервалом більше чотирьох годин між кожною дозою.
Будь-яке значне підвищення рівня трансаміназ у споживача парацетамолу піднімає питання про його токсичність. У випадку незрозумілого підвищення рівня печінкових проб і незалежно від концентрації парацетамолу в сироватці, розумно вводити N-ацетилцистеїн.