Успіх лікування апреміластом

Лікар. Барбара Еккер-Шліпф, Гольцгерлінген

Пероральний інгібітор фосфодіестерази-4 апреміласт по 20 або 30 мг двічі на день виявився ефективним та безпечним у пацієнтів із середнім або важким псоріазом нальоту. Такі результати дослідження фази IIb, у якому взяли участь 352 пацієнти.

Тривале лікування псоріазу системно ефективними біологічними препаратами або небіопрепаратами часто пов’язане з негативними ефектами лікарських засобів, проблемами безпеки та переносимості. Подальші проблеми - це втрата ефективності або проблеми з введенням (ін’єкція проти перорального прийому).

Зараз розробка ліків при псоріазі спрямована на передачу сигналу між запальними клітинами, такими як Т-клітини та мієлоїдні дендритні клітини. Біопрепарати спрямовані проти специфічних запальних цитокінів, наприклад, фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α) та інтерлейкіни 12, 17 та 23. Іншою мішенню є фосфодіестераза 4 (PDE-4), внутрішньоклітинний фермент, який розщеплює вторинну речовину-збудник цАМФ. в результаті чого збільшується продукція прозапальних цитокінів. У клітинах імунної системи, включаючи дендритні клітини, моноцити та нейтрофіли, PDE-4 є переважною фосфодіестеразою. Також він виражається в кератиноцитах.

Апреміласт - це новий маломолекулярний інгібітор ФДЕ-4, який можна вводити перорально. Речовина діє внутрішньоклітинно і модулює ряд прозапальних та протизапальних медіаторів. Початкові результати з тваринами та людьми свідчать про те, що він ефективний проти псоріазу.

Мета дослідження та дизайн

У рандомізованому, багатоцентровому, плацебо-контрольованому дослідженні фази IIb досліджували клінічну ефективність та безпеку різних доз апреміласту при лікуванні пацієнтів із середнім та важким псоріазом нальоту. Дослідження проводилось з вересня 2008 року по жовтень 2009 року в 35 клінічних центрах США та Канади. Набрано 352 дорослих пацієнтів, які претендували на фототерапію або системне лікування. Його значення за шкалою "Індекс площі та тяжкості псоріазу" (PASI) (див коробці) становила ≥ 12 балів протягом принаймні шести місяців, і принаймні 10% поверхні тіла були уражені ураженнями шкіри. Учасників дослідження випадковим чином розподілили на такі групи лікування:

Плацебо (n = 88 пацієнтів)
10 мг апреміласту (n = 89 пацієнтів)
20 мг апреміласту (n = 87 пацієнтів)
30 мг апреміласту (n = 88 пацієнтів)

Досліджуваний препарат вводили перорально двічі на день. Демографічні та вихідні характеристики були порівнянними в групах лікування. Більшість пацієнтів були чоловіками, білими та ожирінням. На 16 тижні пацієнти групи плацебо переходили на апреміласт 20 або 30 мг двічі на день. Перші 16 тижнів лікування було засліплене як для дослідницького персоналу, так і для пацієнтів. До 16 - 24 тижня обидві сторони знали, що пацієнти отримували апреміласт, але доза все ще була сліпа. Первинною кінцевою точкою дослідження була частка пацієнтів, які досягли зниження PASI щонайменше на 75% порівняно з вихідним значенням на 16 тижні.

PASI

PASI (індекс площі та ступеня тяжкості псоріазу) використовується для кількісної оцінки симптомів (еритема, інфільтрація та масштабування) та міри, в якій уражені чотири області тіла, голова, тулуб, руки та ноги. PASI 10% вважається характеристикою псоріазу середнього та важкого ступеня.

Результат дослідження

На 16 тижні лікування значно більша кількість пацієнтів у групі, яка отримувала апреміласт 20 мг та 30 мг, порівняно з групою плацебо, досягла принаймні 75% поліпшення PASI (Вкладка.1). У групі апреміласту 10 мг різниця порівняно з плацебо не була суттєвою (Вкладка.1).

Таблиця 1. Частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки, 75% покращення базового значення PASI після 16 тижнів лікування

Апреміласт 10 мг

Апреміласт 20 мг

Апреміласт 30 мг

Кількість пацієнтів із поліпшенням PASI на 75% [n] (%)

р-значення проти плацебо

p ≥ 75% покращення PASI у 23,5 та 33,3% пацієнтів).

Більшість побічних реакцій (96%) були легкими або середніми. Принаймні 5% пацієнтів мали запаморочення, інфекції верхніх дихальних шляхів, діарею, назофарингіт, головний біль, гастроентерит або диспепсію. Головний біль, нудота та діарея були найчастішими у групі апреміластів 30 мг; принаймні половина з цих побічних ефектів спостерігалася протягом перших двох тижнів лікування та покращувалася протягом тижня. Загалом під час подвійної сліпої фази спостерігали сім серйозних побічних реакцій, дві з яких отримували плацебо та 30 мг апреміласту, а три - 20 мг апреміласту. Однак жоден з цих небажаних ефектів не був зумовлений апреміластом. Прийом інгібітора PDE-4 також не впливав на результати гематологічних, імунологічних, серологічних та електрокардіографічних досліджень.

Висновок

Перший пероральний інгібітор PDE-4 апреміласт явно перевершував плацебо у цьому дослідженні фази II у дозах 20 мг або 30 мг двічі на день при лікуванні псоріазу нальоту. Хоча це не було порівняльним дослідженням, результати подібні до результатів біопрепаратів Етанерцепт (Enbrel ®) та Ефалізумаб (Raptiva ®, вилучений з ринку у 2009 р. У випадках прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії [ПМЛ]). Ніяких опортуністичних інфекцій при застосуванні апреміласту не було, побічні реакції препарату були легкими до помірними, а функцію печінки та нирок не потрібно було постійно контролювати. В даний час проводяться подальші дослідження з метою вивчення довгострокової ефективності та безпеки речовини. Також розглядається використання апреміласту при інших показаннях, таких як псоріатичний артрит.

джерело

Papp K та ін. Ефективність апреміласту при лікуванні псоріазу середнього та важкого ступеня: рандомізоване контрольоване дослідження. Lancet 2012; 380: 738-46.

Етап III дослідження ESTEEM 1

Нещодавно були опубліковані перші дані дослідження фази III ESTEEM 1 [1]. У дослідження було включено 844 пацієнти з помірним або важким нальотом псоріазу, які отримували 30 мг апреміласту або плацебо двічі на день. Первинна кінцева точка, поліпшення PASI на 75% через 16 тижнів, була досягнута 33,1% у групі апреміласту порівняно з 5,3% у групі плацебо (p Червоний.