Вагінальний прогестерон у жінок із загрозою передчасних пологів
резюме
Поєднання скорочень матки та укороченої шийки матки у вагітної до 37 тижня вагітності є дуже важливим фактором ризику передчасних пологів. На сьогоднішній день жодне лікування не виявилося ефективним для зменшення ризику передчасних пологів у цих пацієнток. Вагінальний прогестерон, призначений профілактично, виявився ефективним для зменшення ризику передчасних пологів у жінок. Безсимптомні жінки (без скорочень матки) ) з передчасними пологами в анамнезі або з короткою шийкою матки до 24 тижнів. На жаль, ефективність вагінального прогестерону не продемонстрована у жінок із симптомами загрози передчасних пологів. Недавнє клінічне випробування показало шкідливий ефект прогестерону у цих жінок.
Вступ
Передчасні пологи (ПА) (пологи до 37 тижнів аменореї (ВА)) є основною причиною перинатальної смертності та захворюваності. Незважаючи на всі зусилля щодо виявлення жінок з високим ризиком народження недоношеної дитини (анамнез ПА, вага матері 1) Цей показник також становить приблизно 10% у Maternité de Genève, який вітає всі вагітності групи ризику через зменшення кількості перинатальних смертність протягом останніх двадцяти років зумовлена головним чином прогресом у догляді за новонародженими, більше, ніж лікуванням передчасних пологів.
Загроза передчасних пологів (ППЗ) відбувається у віці від 22 до 36 тижнів. Характеризується поєднанням регулярних та хворобливих скорочень матки (UC) та змін шийки матки, які приблизно у 50% випадків призводять до PA. ПАД є основною причиною госпіталізації під час вагітності. Його управління полягає у дослідженні її етіології (тобто сечової інфекції тощо) та проведенні токолітичного лікування з метою зупинки скорочень матки та стимулювання дозрівання легеневих тканин кортикостероїдами (рисунок 1). 2 Проте жодне токолітичне лікування не виявилося ефективним для запобігання ПА у разі загрози.
Алгоритм управління загрозою передчасних пологів (PAD) у лікарнях Женевського університету
На відміну від цього, нещодавні дослідження продемонстрували роль прогестерону у профілактиці ПА у певних групах ризику.
Прогестерон під час вагітності
Прогестерон виділяється на початку вагітності жовтим тілом, а потім плацентою. Він запобігає початку пологів, пригнічуючи скорочення матки (заспокоєння міометрія), протидіючи дії окситоцину та простагландинів, і діє на шийку матки. У тварин придушення прогестерону (природне падіння або дія антипрогестеронів, таких як міфепристон (RU 486)) негайно супроводжується настанням пологів. 3 У людини не спостерігається падіння прогестерону перед пологами, однак міфепристон, який має антипрогестеронову дію, здатний викликати аборт.
Кілька механізмів дії можуть дозволити прогестерону запобігати ПА: за рахунок зменшення синтезу простагландинів та прозапальних цитокінів мембранами та плацентою (зменшення продукції IL-6, індукованого бактеріальними ліпополісахаридами), шляхом зміни експресії рецепторів прогестерону шляхом стимулюючи транскрипцію білків, що інгібують скорочення матки та ген рецептора окситоцину, шляхом зменшення деградації строми шийки матки, посилення цервікального бар’єру для висхідних інфекцій, зменшення запальної реакції листяних і, нарешті, зміни синтезу естрогену плацентою та оболонками. 4
Шлях введення прогестерону є пероральним, внутрішньом’язовим або вагінальним. Трансдермальний шлях не рекомендується через погану проникність шкіри для прогестерону та її негайне розкладання 5α-редуктазою до метаболітів із шкідливим нейропсихологічним ефектом. 5 Пероральний шлях є неоптимальним, оскільки 90% прийнятої дози інактивується після першого проходження через печінку, що призводить до введення масивних доз (1 г) для отримання дії на матку. Однак розвиток випадків печінкового холестазу перешкоджало застосуванню перорального прогестерону у високих дозах під час вагітності. Для внутрішньом’язового введення потрібні ін’єкції розведеного прогестерону в олії (транспортний засіб), які необхідно повторювати щодня, що недоцільно. Крім того, ці ін’єкції болючі та можуть спричинити стерильні абсцеси.
Вагінальний прогестерон має перевагу, дозволяючи дозволити концентрацію в матці набагато вищу, ніж рівень периферичної плазми. Крім того, він добре переноситься, а вартість його є дуже низькою, що робить його чудовим варіантом розглянути питання про його використання в якості профілактики ПА та лікування передчасних пологів.
Профілактичний прогестерон у профілактиці передчасних пологів
У 2003 р. Було опубліковано два великі рандомізовані контрольовані клінічні випробування (РКИ), що досліджували оцінку прогестерону для профілактики ПА при одиночній вагітності з високим ризиком ПА через анамнез ПА. ПА або пізній викидень. 6,7 Згодом у цій популяції було проведено кілька досліджень, які були підсумовані в огляді Кокрана в 2013 р. 8 У ньому описано значне зниження ризику розвитку ПА 9
Однак у багатьох жінок, які народжують дітей недоношеними, в анамнезі не було ПА чи пізнього викидня. Тому дослідники оцінили інші характеристики, які можуть ідентифікувати жінок з високим ризиком розвитку ПА. Прикладом може служити вкорочення довжини шийки матки, діагностоване за допомогою ендовагінального вимірювання шийки матки. Доведено, що вагінальний прогестерон ефективний у жінок з короткою шийкою матки під час УЗД другого триместру (19-22 тижні). Результати цих досліджень були проаналізовані в систематичному огляді та мета-аналізі. Ромеро та ін. виявили значне зниження частоти ПА до терміну вагітності 33 тижнів у безсимптомних жінок із шийкою матки 25 мм, які отримували вагінальний прогестерон, порівняно з плацебо. Згідно з цими результатами, лікування одинадцяти жінок із короткою шийкою матки вагінальним прогестероном запобігало б виникненню ПА протягом 35 тижнів. 10
Нещодавно Американське товариство материнсько-фетальної медицини (SMFM) припустило, що безсимптомних жінок із шийкою матки ≤ 20 мм можна лікувати прогестероном. 9 Однак рекомендацій щодо планового скринінгу довжини шийки матки у всіх вагітних жінок не було. Дійсно, потрібно було б 200 профілактичних УЗД шийки матки, щоб уникнути жодного випадку ПА, не кажучи вже про ризики перелікування (обв’язки, постільний режим, дозрівання легенів плода тощо).
Результати цих профілактичних досліджень підтверджують гіпотезу про те, що прогестерон також може знижувати ПА у групі жінок з вищим ризиком, включаючи жінок з ПАД.
Вагінальний прогестерон і загроза передчасних пологів
Прогестерон вивчався в 1970-х роках як початковий токоліз або пов'язаний з токолізом (ритодрин) і не продемонстрував ефективності за цих двох обставин. Після згаданих вище досліджень, що демонструють ефективність профілактичного прогестерону у жінок із високим ризиком, його стали широко призначати пацієнтам із ПАД, незважаючи на відсутність доказів його ефективності.
Більш пізні дослідження оцінювали ефективність прогестерону у жінок із симптомами ПАД, які отримували гострий токоліз (тривалість прийнятого лікування - 48 годин). Прогестерон вводили одночасно з гострим токолізом та як підтримку після його припинення, або лише як підтримуючу токоліз. Дійсно, дослідження продемонстрували синергетичний ефект прогестерону при його введенні разом із гострим токолізом, отже, значення його одночасного прийому. 11
Дивно, але деякі з цих досліджень показали певну користь (зменшення кількості введених або навіть ефективних бетаміметиків, ефективність як гострий токоліз) у жінок із ПАД, які застосовували пероральний прогестерон. Зверніть увагу, що це невеликі дослідження (44, 57 та 90 жінок), низької наукової якості з проміжними результатами. Крім того, застосування перорального прогестерону під час вагітності протипоказано у дозах, які можуть бути ефективними, оскільки це пов’язано з підвищеним ризиком холестазу вагітності. 12–14
А як щодо вагінального прогестерону ?
В останні роки дослідження проводили оцінку вагінального прогестерону у жінок із ПАД. Bomba Opon та співавт., В ретроспективному дослідженні оцінювали ефективність вагінального прогестерону (100 мг 2 рази на добу) у жінок із скороченнями матки та лікування гострого токолізу. 15 У цьому дослідженні гестаційний вік при пологах не відрізнявся між групами прогестерону та нелікованими. На відміну від цього, різниця в ризику розвитку ПА до 34 тижнів була продемонстрована на користь вагінального прогестерону (16 (9,8%) проти 22 (35,3%); р = 0,002). Зверніть увагу, що це ретроспективне спостережне дослідження без плацебо та невеликого розміру (190 жінок), яке ставить під сумнів достовірність цих результатів.
У таблиці 1 наведено короткий опис перспективних рандомізованих досліджень, які оцінювали вагінальний прогестерон. 16–18 Як бачимо, більшість цих досліджень показали перевагу на користь вагінального прогестерону у жінок із ПАД. Однак усі дослідження, за винятком опублікованого в BJOG у 2015 році та координованого Акушерським відділенням HUG, були невеликими, більшість не порівняно з плацебо, включаючи жінок у терміні гестації, в яких гостре токолітичне лікування в даний час не рекомендується (рекомендація від 24 до 33 завершених тижнів).
Недавні дослідження (з 2008 р.) Про вагінальний прогестерон у жінок із загрозою передчасних пологів