Використання діуретиків, що повинен знати лікар - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Діуретики є одними з найбільш призначених препаратів як в амбулаторній, так і в лікарняній медичній практиці. Тим не менш дивним є той факт, що їх різноманітні показання та способи застосування в основному базуються на рекомендаціях експертів і що клінічні випробування є рідкістю. Діуретики в основному застосовуються для лікування захворювань, ускладнених затримкою солі та води та гіперволемією. Однак вони мають інші показання, такі як артеріальна гіпертензія або інші менш часті патології, що зустрічаються у внутрішній медицині. Ця стаття пропонує оновлення деяких практичних аспектів їх загального використання в різних клінічних ситуаціях.
Фармакологія
Фармакологічні характеристики різних діуретиків впливають на їх використання, тому важливо знати деякі елементи.
У людини об'єм крові в основному регулюється кількістю натрію (Na) та хлору (Cl) у позаклітинному відділі, які на сьогодні є найбільш поширеними осмотично активними розчиненими речовинами. Отже, регулюючи ниркову канальну екскрецію Na (і, отже, води), об’ємний гомеостаз досягається у здорових пацієнтів. Більшість діуретиків діють шляхом збільшення виведення натрію з сечею. Інгібітори рецепторів вазопресину (ваптани) діють шляхом збільшення виведення «вільної» води, тобто води, не пов’язаної з Na. Канальцеві ділянки дії основних класів діуретиків показані на рисунку 1.
Основні класи діуретиків
Біодоступність пероральних діуретиків змінюється залежно від молекули 1 (табл. 1) і може значно зменшуватися в клінічних ситуаціях, пов’язаних з гіперволемією, особливо при серцевій недостатності. 2 Період напіввиведення (табл. 1) також відрізняється залежно від діуретику і, як правило, збільшується в 1,5-2 рази залежно від супутніх захворювань. 1
Фармакологічна характеристика основних діуретиків
Натрійуретична реакція на прихід діуретику до місця його дії визначає фармакодинаміку. Усі діуретики мають подібну сигмоподібну криву доза-реакція з бічним зсувом залежно від молекули (рис. 2). Отже, ця крива передбачає пороговий ефект (кількість діуретиків, нижче якого натрійуретична реакція незначна або взагалі відсутня) та ефект плато (доза, після якої відповідь залишиться незмінною, незалежно від збільшення). Цю криву можна змінювати відповідно до супутніх захворювань. Тому доцільно титрувати діуретики у кожного пацієнта до досягнення оптимальної відповіді (крута частина нахилу реакції дози), а потім повторювати цю дозу через рівні проміжки часу. 1
Крива доза-реакція для діуретиків
Клінічне застосування
Серцева недостатність
При декомпенсованій серцевій недостатності в основному застосовують петльові діуретики (ДАГ). Діючи на сегмент нефрону, де майже 25% відфільтрованого Na реабсорбується, вони володіють діуретичною силою, більшою за тіазиди, і забезпечують більш швидку корекцію об’єму крові. Також було показано, що цей клас викликає зниження центрального венозного тиску при серцевій декомпенсації, навіть до збільшення виходу сечі. 3,4 Тіазиди також широко використовуються в підтримуючому лікуванні хронічної серцевої недостатності.
У разі тривалого прийому ДАГ спостерігається толерантність до діуретиків, що призводить до поступового зниження їх натрійуретичного ефекту. Це пояснюється гіпертрофією дистальних канальцевих клітин із посиленою реабсорбцією Na в цьому нижньому сегменті. 1 Потім можна логічно додати тіазид, який діє в синергії з DAH і дозволяє послідовно блокувати канальцеве всмоктування Na.
У разі резистентності до діуретиків та, зокрема, при супутній нирковій недостатності (серцево-нирковий синдром) може бути розглянуто можливість безперервної ультрафільтрації або лікування гемодіалізом. Незважаючи на те, що ця стратегія корисна в деяких особливих випадках, вона не продемонструвала переваги порівняно з фармакологічним лікуванням у недавньому рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні. 11
Тривале введення ДАГ та тіазидів часто ускладнюється гіпокаліємією, яку можна запобігти додаванням так званого калійзберігаючого діуретику 1, що включає антагоністи альдостерону. Крім того, цей терапевтичний клас має додатковий корисний антифібротичний ефект при серцевій недостатності, що призводить до зниження смертності на 12,13 та повторних госпіталізацій у пацієнтів з фракцією викиду до 30% (або навіть на 35%, якщо QRS широкий). Зовсім недавно рандомізоване контрольоване клінічне випробування також продемонструвало зменшення кількості госпіталізацій з приводу серцевої декомпенсації у пацієнтів із збереженою фракцією викиду, які отримували спіронолактон, проте без зменшення серцево-судинної смертності або кількості госпіталізацій з усіх причин. 14
Цироз
Антагоністи альдостерону є діуретиками вибору при цирозі через важкий вторинний гіперальдостеронізм, який спостерігається особливо в декомпенсованих станах. Але, як уже зазначалося, їх діуретична ефективність часто спочатку недостатня і вимагає поєднання ДАГ. Початкова доза спіронолактону зазвичай становить 50 мг/добу. Період його напіввиведення досить тривалий, що дозволяє проводити одноразове щоденне введення. З цієї причини також стан рівноваги досягається лише через 3-4 дні. Потім дозу можна поступово збільшувати до максимум 400 мг/добу. 1
Через виражений вторинний гіперальдостеронізм при декомпенсованому цирозі реакція на ДАГ зменшується, незважаючи на те, що нормальна кількість діуретиків потрапляє в ниркові канальці. Саме крива доза-реакція зміщується вправо та вниз. Максимальний діуретичний ефект знижений (зниження плато). 1 Отже, мало корисно збільшувати дози (за винятком випадків, коли людина стикається з важкою гіпоальбумінемією), а швидше, частота введення, щоб якомога частіше знаходитись у верхній частині кривої сигмоїдної дози-відповіді.
Корисність толваптану також вивчалася при декомпенсованому цирозі. Подібно до серцевої недостатності, артеріальна вазодилатація, яка спостерігається при запущеному цирозі з портальною гіпертензією, індукує неосмотичне вивільнення вазопресину. Таким чином, цироз часто також ускладнюється гіперволемічною гіпонатріємією, яка, крім того, корелює з тяжкістю ураження печінки і є фактором поганого прогнозу. Невеликі клінічні дослідження показали початковий сприятливий вплив толваптану на втрату ваги та корекцію гіпонатріємії. 17 Застосування толваптану при цирозі печінки вже не рекомендується через потенційну гепатотоксичність цього препарату, яку спостерігали в останніх та великих клінічних випробуваннях при полікістозній гепаторенальній хворобі. 18
Нефротичний синдром
Кілька фізіопатологічних механізмів, ймовірно, пояснюють основну затримку гідронатрію, що спостерігається при нефротичному синдромі. З одного боку, гіпоальбумінемія пов’язана зі зниженням внутрішньосудинного онкотичного тиску, який, як вважають, відповідає за витікання капілярів в інтерстиціальний простір. З іншого боку, зміна клубочкового бар'єру індукує збільшення проникності системних капілярів за все ще невизначеним механізмом і збільшення активності верхівкового натрієвого каналу збірного протоку (ENaC), незалежно від системи RAA . 19 Антагоністи альдостерону або амілорид (інгібітор каналу ENaC) є, таким чином, вибором лікування у цій клінічній ситуації. Їх натрійуретичний ефект, однак, часто спочатку недостатній для корекції часто дуже значної гіперволемії, і часто необхідна комбінація з ДАГ.
DAH (а також тіазиди) транспортуються у плазмі, зв’язані з альбуміном. Таким чином, гіпоальбумінемія нефротичного синдрому обмежує надходження діуретику до його канальцевого місця дії. Крім того, витікання клубочкового альбуміну спричинює збільшення внутрішньотрубкового зв’язування альбуміну-ДАГ, також пригнічуючи їх дію. 5 Тому дози слід збільшити до 2-3 разів звичайних доз, щоб збільшити вільну частку діуретику в просвіті канальців. 20 Хоча це не ґрунтується на якісних проспективних дослідженнях, деякі автори пропонують одночасне введення альбуміну з DAH, якщо рівень альбуміну в крові менше 20 г/л. 1 Однак у більшості нефротичних пацієнтів (якщо у них немає супутньої хронічної ниркової недостатності (ХНН)) секреція діуретику в канальці є нормальною, і одночасне введення альбуміну не є необхідним. Фармакодинаміка також знижена через зменшення реакції трубчастих клітин та збільшення реабсорбції проксимально та дистально.
Гостра ниркова недостатність (AKI)
Потенційну користь DAH вивчали при ГРЗ під гіпотезою, що зменшуючи ниркову роботу реабсорбції Na та збільшуючи канальцевий потік, вони дозволяють швидше відновити функцію нирок. Однак клінічних переваг не продемонстровано, і DAH більше не рекомендується застосовувати при цьому показанні. 21
Хронічна ниркова недостатність (ХНН)
У IRC терапевтичним класом вибору є DAH. Насправді реакція на тіазиди знижується або навіть дорівнює нулю нижче швидкості клубочкової фільтрації 30 мл/хв. Кількість DAH, що досягає просвіту канальців, також зменшується: коли клубочкова фільтрація менше 15 мл/хв, доза, що виділяється в канальці, становить 1/5-1/10 дози пацієнта без ХХН. Тому для того ж ефекту слід вводити більшу дозу. Однак фармакодинаміка (відповідь решти нефронів) зберігається. Максимальна відповідь досягається болюсами, еквівалентними 200 мг фуросеміду, і не потрібно намагатися збільшити дози. Якщо тіазид додають через недостатню відповідь, необхідні також більші дози, ніж людям без ниркової недостатності. Діуретично-рефрактерна гіперволемія при ХНН є показанням до початку діалізного лікування.
Артеріальна гіпертензія (гіпертонія)
В останніх рекомендаціях США (Восьмий об'єднаний національний комітет JNC 8) щодо лікування гіпертонії22 можуть спочатку використовуватися всі терапевтичні класи, включаючи тіазидні діуретики. Проте антигіпертензивний ефект тіазидів, призначених як монотерапія, часто незначний, і в клінічній практиці вони лише рідко призначаються як перший рядок. З іншого боку, вони часто корисні в поєднанні з блокатором системи RAA або антикальциком, діючи тоді синергічно. Більш того, резистентна гіпертонія визначається цільовим показником артеріального тиску, якого не було досягнуто при потрійній терапії, включаючи діуретик, що підкреслює їх значення у лікуванні гіпертонії.
Крім того, тіазиди є принаймні такими ж ефективними, як бета-адреноблокатори та блокатори системи RAA, у зменшенні серцево-судинних та цереброваскулярних подій у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. 23 У зв'язку з цим хлорталідон та індапамід виявляються більш ефективними, ніж гідрохлоротіазид, який частіше призначають. DAH можна використовувати для контролю артеріального тиску при ХНН через знижену ефективність тіазидів. Калійзберігаючі діуретики також дуже корисні при гіпокаліємії, вторинній до лікування тіазидами, при лікарсько-стійкій гіпертонії та, очевидно, при захворюваннях із надлишком мінералокортикоїдів. 23
Різні
DAH також можна застосовувати при гіперкальціємії, оскільки вони посилюють кальциурез, на відміну від тіазидів, які викликають затримку кальцію. Отже, останні можуть бути використані для профілактики каменів у нирках у пацієнтів з гіперкальциурією. 1
Слід також згадати показання до прийому ацетазоламіду. Впливаючи на канальцеву реабсорбцію бікарбонату, його використання як діуретику обмежується метаболічним ацидозом, який він викликає. Таким чином, його вказівки є незначними. Ацетазоламід можна використовувати для корекції метаболічного алкалозу, пов'язаного з гіперволемією, особливо після гіперкапнічної. Іноді призначають лужну сечу, щоб прискорити виведення саліцилатів, фенобарбіталу або уратів. Нарешті, він застосовується для лікування глаукоми, профілактики та лікування гострої гірської хвороби, для профілактики періодичного гіпокаліємічного паралічу і, як це не парадоксально, для лікування періодичного гіперкаліємічного паралічу.
Побічні реакції та взаємодії
Найпоширенішими побічними ефектами, безумовно, є електролітні порушення. Гіповолемія та подальша ниркова недостатність надниркових залоз також часті і пов’язані з неадекватною адаптацією діуретичної терапії.
Серед електролітних порушень гіпокаліємія, безумовно, найпоширеніша, і якщо терапію діуретиками потрібно продовжувати, крім добавок калію, корисним є також додавання калійзберігаючого діуретику. Мало шукану гіпомагніємію також слід замінити, особливо у випадках супутньої гіпокаліємії. Гіпонатріємія частіше зустрічається з тіазидами (а не з ДАГ), оскільки цей клас діуретиків блокує реабсорбцію натрію в місці, що залучене до розрідження сечі.
Введення високих доз парентерального DAH може ускладнюватися втратою слуху та шумом у вухах. Цей ризик, ймовірно, залежить від дози та пропорційний піку в плазмі. З цієї причини не рекомендується давати болюс більше 200 мг. Високі дози слід вводити повільно, протягом 20-30 хвилин. 1 При безперервній інфузії не слід перевищувати максимальну швидкість 40 мг/год. Сукупну добову дозу слід утримувати нижче 1500 мг/добу.
Тіазиди можуть викликати імуноалергічні шкірні реакції та інтерстиціальний нефрит, що слід враховувати, якщо функція нирок погіршується при такому лікуванні. 1
Збільшуючи периферичну конверсію тестостерону в естрадіол, спіронолактон може викликати гінекомастію при тривалому застосуванні або у високих дозах. 24
Серед найпоширеніших взаємодій нестероїдні протизапальні препарати знижують ефективність ДАГ та тіазидів та можуть спричинити гіперкаліємію, особливо у поєднанні з калійзберігаючим діуретиком. Пробенецид може зменшити секрецію тіазидів у просвіт канальців, зменшуючи їх ефективність. Нарешті, спіронолактон може зменшити ниркову екскрецію дигоксину, 24 що особливо актуально, оскільки обидві молекули показані при запущеній серцевій недостатності.
Висновок
Діуретики є одними з найбільш часто призначаються методів лікування в різних клінічних ситуаціях. Розуміння їх фармакології та патофізіологічних механізмів, що беруть участь у способі їх дії, дозволяє послідовно вибирати тип діуретиків, що підходить для кожної клінічної ситуації, та адаптувати лікування у разі стійкості до діуретиків. Деякі побічні ефекти є частими і виправдовують регулярний біологічний моніторинг пацієнтів на користь тривалого лікування діуретиками.
Практичні наслідки
> Реакція на діуретики мінлива; доза та частота прийому повинні бути індивідуально скориговані відповідно до клінічної відповіді та з урахуванням початкової патології та супутніх захворювань
> Резистентність до діуретиків є загальним явищем, особливо при серцевій недостатності. Це можна подолати, вводячи діуретик парентерально, збільшуючи дозу та частоту введення та додаючи другий діуретик, який інгібує реабсорбцію натрію у нижчому сегменті.
> Інгібітори рецептора вазопресину V2 (ваптани) діють за рахунок збільшення кліренсу вільної води; їх клінічна користь у контролі об’єму крові при серцевій недостатності або цирозі обмежена
> Через вторинний гіперальдостеронізм, пов'язаний з набряковими захворюваннями (цироз, серцева недостатність, нефротичний синдром), антагоністи рецепторів альдостерону є діуретичним класом вибору при тривалому лікуванні затримки солі та води
> Діуретики не впливають на прогноз пацієнтів з гострою нирковою недостатністю