Вплив фолієвої кислоти на цереброваскулярний та онкологічний ризики, пов’язані з гомоцистеїном
резюме
Підвищення рівня гомоцистеїну в сироватці крові пов’язане з підвищеним ризиком цереброваскулярної (СС) хвороби, а також ризиком остеопорозу, деменції та депресії. Однак більшість рандомізованих досліджень вторинної профілактики не показали, що зниження рівня гомоцистеїну фолієвою кислотою з або без вітамінів В6 та В12 призводить до зниження ризику серцево-судинних захворювань, за винятком можливого ризику інсульту. Проаналізовано причини цих невдач. Крім того, фолієва кислота, як видається, зменшує ризик розвитку раку товстої кишки, молочної залози та передміхурової залози, особливо у тих, хто вживає алкоголь, в той час як вона стимулює ріст переднеопластичних уражень цих самих видів раку. На закінчення, здається, що вітаміни групи В не мають сприятливого впливу на вторинну профілактику серцево-судинних захворювань та ракових захворювань, але можлива ефективність первинної профілактики ще повинна бути продемонстрована.
Вступ
Корисність аналізу гомоцистеїну
Метаболізм гомоцистеїну складний: ця сірковмісна амінокислота утворюється шляхом деметилювання з метіоніну. Фолієва кислота та вітамін В12 каталізують реметилювання гомоцистеїну до метіоніну, що збільшує S-аденозилметионін (SAM), основне джерело метильних груп. Метилювання - це епігенетичний механізм, що модулює експресію гена. Гомоцистеїн також може деградуватися шляхом пересірчення до цистатіоніну (рис. 1). 7
Підвищення рівня гомоцистеїну в сироватці> 14 мкмоль/л (при нормальних значеннях від 5 до 14 мкмоль/л) повинно призвести до пошуку дефіциту фолієвої кислоти, вітамінів В6 або В12, важкої ниркової недостатності (рівень від 25 до 35 мкмоль/л) або гіпотиреоз (табл. 1). 8 У 10-13% населення рівень гомоцистеїну (помірно) високий (від 13 до 15 мкмоль/л) з генетичних причин (наявність варіанту метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR)). 9 Крім того, гомоцистеїн може бути підвищений шляхом прийому препаратів, що зменшують всмоктування В12 (таких як метформін та інгібітори протонної помпи (ІПП)), які змінюють метаболізм фолієвої кислоти (таких як L-допа) або мають антифолічну дію. (наприклад, метотрексат) (Таблиця 1). 10
Фактори підвищення гомоцистеїну
Отже, гомоцистеїн є незалежним маркером ризику СС. Тоді питання виникають із клінічної точки зору: чи є це фактором ризику? Чи можна цей фактор змінити? Чи ефективні підходи до його зміни ?
Чи ефективно лікування гіпергомоцистеїнемії
Знизити серцево-судинний ризик ?
Основні дослідження, що вивчають вплив вітамінів групи В на серцево-судинний (СС) ризик
На закінчення, за винятком розглянутих вище досліджень, більшість рандомізованих досліджень та мета-аналізів не могли продемонструвати сприятливий вплив лікування фолієвою кислотою (асоційованою з вітамінами В6 та В12) на різні судинні захворювання. 12-15,22 Кокрановський огляд бази даних робить висновок, що не існує сприятливого впливу самої фолієвої кислоти або у поєднанні з вітамінами групи В на ризик розвитку серцево-судинних захворювань. 23 Ми проаналізуємо можливі причини нижче.
Знизити ризик переломів, дегенерації жовтої плями, депресії ?
Одне дослідження продемонструвало зниження ризику переломів на 80% у пацієнтів з інсультом з NNT 14, 24, але інше дослідження не підтвердило цих результатів щодо остеопоротиків з рівнем гомоцистеїну. 25 В іншому дослідженні ризик дегенерації жовтої плями при “потрійній терапії” (фолієвою кислотою (2,5 мг), вітамінами В6 (50 мг) і В12 (1 мг)) було знижено на 33%. 26 Одне дослідження показало поліпшення когнітивних функцій у людей похилого віку, 27 що не було підтверджено оглядом Кокрана. 28 Однак терапія вітаміном В показала уповільнення атрофії мозку у пацієнтів з помірними когнітивними порушеннями, особливо у тих, у кого рівень гомоцистеїну> 13 мкмоль/л. Нарешті, було продемонстровано покращення реакції на антидепресанти, зокрема на флуоксетин, із додаванням фолієвої кислоти, рівень якої часто знижується у людей із депресією. 2,29,30 Крім того, у 273 пацієнтів з інсультом, які отримували вітаміни групи В (2 мг фолієвої кислоти, 25 мг В6 та 0,5 мг В12) протягом семи років, спостерігалося зниження ризику депресії на 52%. 30 Це є гарним попередженням для постійних досліджень щодо запобігання депресії фолієвою кислотою.
Знизити ризик раку (товстої кишки, молочної залози та простати) ?
Які можливі причини цих збоїв у серцево-судинній профілактиці ?
1. Гомоцистеїн був би лише асоційованим біологічним фактором (стороннім спостерігачем), але він не був би причинно залучений до судинних уражень, на відміну, наприклад, від СРБ, зниження якого на статини супроводжується зменшенням ризику серцево-судинних захворювань. Однак збільшення СРБ спостерігається під час дефіциту вітаміну В6 40, а лікування вітаміном В6 (100 мг/добу) може мати протизапальну дію. 41
2. Тривалість лікування (менше п’яти років загалом) була б занадто короткою, щоб продемонструвати ефект, як продемонстрував мета-аналіз. 42 Насправді підвищений ризик серцево-судинних захворювань, пов’язаний з гіпергомоцистінемією, базується на тривалому впливі (> 10 років) цього чинника. Таким чином, ми могли б порівняти це з діабетом, оскільки дослідження, що тривають більше п'яти років, необхідні, щоб показати зниження ризику серцево-судинної хвороби за рахунок зниження рівня цукру в крові.
3. Більшість великих контрольованих досліджень включали пацієнтів з майже нормальним рівнем гомоцистеїну (від 10 до 14 мкмоль/л), і можливо, існує пороговий ефект, і лише пацієнти з рівнем> 15 отримують користь від лікування фолієвою кислотою. Хоча мета-аналіз показав слабкий захисний ефект фолієвої кислоти лише у випадках низького рівня гомоцистеїну, 22 інші дослідження натомість показали сприятливий ефект у групі пацієнтів з найвищими рівнями. 3,17,18,43
4. Може існувати терапевтичне вікно, як, наприклад, для естрогену після менопаузи, після якого лікування є неефективним або навіть шкідливим. Зниження рівня гомоцистеїну може запобігти пошкодженню судин, але буде неефективним після його виникнення. Однак середній вік пацієнтів, які отримували лікування в різних дослідженнях, становить 60 років і більше, і більшість досліджень проводились із вторинної профілактики. 12 Однак дослідження, проведені в рамках первинної профілактики, показали зменшення товщини інтими сонної артерії у разі гомоцистеїну> 9 мкмоль/л 43, тоді як при вторинній профілактиці спостерігається прогресування коронарного атеросклерозу. 44
5. Зниження рівня гомоцистеїну було б більш ефективним для зменшення мікроангіопатії, ніж макроангіопатія, що спостерігається, наприклад, при лікуванні діабету. У зв'язку з цим ми можемо підкреслити обнадійливі результати у запобіганні дегенерації жовтої плями потрійною терапією (фолієва кислота, вітаміни В6 та В12). 26
6. Дослідження проти плацебо, розпочаті паралельно із збагаченням злаків фолієвою кислотою (0,1 мг на 100 г), що викликає падіння рівня гомоцистеїну з 10,1 до 9,4 мкмоль/л, це зменшило б вплив фолієвої кислоти лікування. 45 Однак, схоже, це не підтверджується порівнянням досліджень із збагаченням чи без нього. 24
7. Лікування фолієвою кислотою підвищує рівень аденозилметионіну, що дозволяє утворювати асиметричний диметиларгінін (ВМД). Однак DMA має шкідливий вплив на ендотеліальні клітини. 46
8. Фолієва кислота бере участь у синтезі тимідину і, як вважають, сприяє проліферації клітин (на відміну від антифоліків, таких як метотрексат) в атеросклеротичних бляшках. Це пояснювало б підвищений ризик рестенозу після встановлення стента на коронарних суглобах під фолієвою терапією, 47 тоді як рестеноз після дилатації (без стента), мабуть, знижений. 16,17 Проліферація клітин також пояснює ризик розвитку раку in situ.
9. Збільшення вмісту фолієвої кислоти в сироватці крові спостерігається при критській або середземноморській дієті 48, що пов'язано зі зменшенням ризику серцево-судинних захворювань у більшості епідеміологічних досліджень. Це може бути пов’язано з іншими факторами, крім фолієвої кислоти (дієта з високим вмістом клітковини, калію та антиоксидантів). Насправді підвищений рівень фолієвої кислоти в сироватці крові асоціюється зі сприятливим профілем ліпопротеїнів. 49
10. Фолієва кислота може мати ефекти, незалежні від гомоцистеїну. Дійсно, введення 7,5 мг/добу фолієвої кислоти спричиняє збільшення рівня холестерину ЛПВЩ, зниження інсулінорезистентності на 35,50 та покращення функції ендотелію. 50 Сприятливий вплив на судинний потік (вимірюваний розширенням плечової артерії при введенні фолієвої кислоти) спостерігався в метааналізі дванадцяти досліджень (переважно у здорових пацієнтів), але лише при лікуванні менше восьми тижнів. 51
11. Ефекти можуть відрізнятися залежно від дози фолієвої кислоти та її джерела (бобові або синтетичні вітаміни). Справді, фолієва кислота, не знижена у фолаті, може мати шкідливий ефект, наприклад, на NK-лімфоцити. 52 Вплив фолієвої кислоти може різнитися залежно від того, приймається вона разом з іншими вітамінами групи В (В6 або В12). Нарешті, вимірювання гомоцистеїну еритроцитів може бути більш значущим, ніж рівень сироватки крові. 53
12. Підвищений рівень гомоцистеїну пов’язаний з раннім ураженням судин. Його пряма токсичність на ендотелій судин свідчить про здатність ініціювати ураження, розвиток яких тоді залежатиме від інших механізмів. Пізнє втручання на рівні гомоцистеїну більше не змінило б перебіг захворювання (див. Пункт 4).
Висновки
Якими б не були можливі пояснення, факт залишається фактом: результати більш ніж трьох чвертей контрольованих досліджень впливу CV на фолієву кислоту є невтішними, і це, крім класичних показань (дефіцит фолієвої кислоти або В12 та гематологічні та неврологічні наслідки, запобігання аномаліям закриття нервової трубки), на даний момент, як видається, не спостерігається жодної користі від зниження рівня гомоцистеїну при вторинній профілактиці. Крім того, введення фолієвої кислоти всьому населенню (за допомогою харчового підсилення) може маскувати дефіцити, пов’язані з вітаміном В12 (наприклад, шляхом нормалізації об’єму еритроцитів), що може мати згубні наслідки на неврологічному рівні, особливо у вегетаріанців, часто має дефіцит В12 та у людей похилого віку. 54 Крім того, в останньому не слід недооцінювати онкологічний ризик фолієвої кислоти, оскільки вона постачає неопластичні клітини пуриновими основами. Однак результати дослідження SEARCH 14 обнадіюють щодо ризику раку.
Однак фолієву кислоту не слід назавжди закопувати. Залишається ймовірність сприятливого впливу фолієвої кислоти на первинну профілактику як при серцево-судинній хворобі, так і при онкології. Майбутні дослідження повинні бути націлені на групи населення, набагато молодші, ніж ті, що вивчались у дослідженнях HOPE-2, VISP або NORVIT. Фолієва кислота також може бути корисною для профілактики депресії, макулярної та церебральної дегенерації, 3,26 та інсульту (патогенні фактори яких відрізняються від серцевих нападів). Поточні показання до лікування фолієвою кислотою залишаються обмеженими станами дефіциту та запобіганням аномальному закриттю нервової трубки. Для широких верств населення доцільно забезпечити споживання вітамінів природним шляхом шляхом різноманітної дієти.