Взаємозв’язок між тау і центральною інсуліновою сигналізацією - які наслідки для

Aurélie Joly-Amado 1, **, Maud Gratuze 2, *, Hamza Benderradji 3, Didier Vieau 3, Luc Buée 3 і David Blum 3 *, **

1 Інститут Берда Альцгеймера, відділ молекулярної фармакології та фізіології, Університет Південної Флориди, Тампа, Флорида, США
2 Дослідницький центр Центру лікарні університету Лаваль де Квебек, вісь неврології, Університет Лаваля, Квебек, QC, Канада
3 ун-т. Лілль, Інсерм, CHU Лілль, UMR-S 1172 - JPArc, “Альцгеймер та тауопатії”, LabEx DISTALZ, F-59000 Лілль, Франція

Хвороба Альцгеймера (AD) - це нейродегенеративне захворювання, що характеризується когнітивними дефіцитами та невропатологічними пошкодженнями (агрегати Тау та амілоїдні бляшки), а також метаболічними та нейроендокринними порушеннями. Механізми цих патофізіологічних процесів залишаються недостатньо вивченими, але можуть виникнути внаслідок розвитку центральної резистентності до інсуліну. Змінена дія інсуліну на мозок хворих на АД була описана як обтяжуючий фактор при пошкодженні тау та амілоїдів, а також когнітивних порушень. Походження цієї центральної резистентності набагато менш зрозуміле, але воно включатиме білок Тау, що свідчить про існування замкнутого кола, що сприяє появі та прогресуванню клінічних ознак. Цей огляд має на меті підвести підсумки нашого сучасного розуміння ролі інсуліну в мозку та його зв’язку з білком Тау при БА та Тауопатіях.

Хвороба Альцгеймера (АД) - це нейродегенеративне захворювання, яке в першу чергу характеризується когнітивними дефіцитами та невропатологічними ураженнями, такими як агрегати Тау та амілоїдні бляшки, але також пов'язане з метаболічними та нейроендокринними порушеннями, такими як порушення мозкового інсуліну. Однак походження цих симптомів та їх зв'язок з патологією та когнітивними розладами залишаються недостатньо вивченими. Інсулін - гормон, який бере участь у контролі периферичного та центрального енергетичного гомеостазу, а резистентність до інсуліну пов’язана з підвищеним ризиком деменції. В даний час добре встановлено, що резистентність до мозку до інсуліну може посилити ураження тау. І навпаки, останні дані вказують на те, що білок Тау може модулювати передачу сигналів інсуліну в мозку, створюючи замкнене коло, що спричиняє патологічний АД. Цей огляд має на меті висвітлити наше сучасне розуміння ролі інсуліну в мозку та його взаємозв'язку з білком Тау в контексті БА та тауопатій.

AJA та MG внесли однаковий внесок у цей огляд

Стаття, опублікована на умовах, визначених ліцензією Creative Commons Attribution CC-BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), яка дозволяє без обмежень використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії, який за умови правильного цитування з оригінальної публікації.

Нормальний і патологічний білок тау

Виявлений у 1975 році білок Тау - це переважно нейрональний білок, який переважно утворює нейрофібрилярні дегенерації (ДНФ), виявлені в мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера (АД) [1]. Шість ізоформ Tau експресуються в мозку дорослої людини після альтернативного сплайсингу РНК попереднього месенджера, генерованого з гена mapt (асоційований з мікротрубочками білок Тау). Тау відіграє важливу роль у полімеризації та стабільності мікротрубочок і бере участь у різних клітинних процесах, таких як морфогенез, поділ клітин та внутрішньоклітинна торгівля. На додаток до своєї мікротрубочкової ролі, Тау регулює інші функції нейронів, особливо на синаптичному та ядерному рівнях. Він також секретується нейронами, хоча біологічна функція позаклітинної форми білка ще недостатньо вивчена (огляд див. [2]).

Білок Тау включає більше 85 місць фосфорилювання. Його гіперфосфорилювання призводить до конформаційних змін, зменшує спорідненість до мікротрубочок і сприяє накопиченню у вигляді олігомерів, його агрегації та утворенню нейрофібрилярних дегенерацій (ДНФ), виявлених у великій групі нейродегенеративних захворювань, званих тауопатіями [2]. Гіперфосфорилювання тау є результатом дисбалансу між кіназами та фосфатазами. Серед кіназ GSK3-β (глікогенсинтаза кіназа-3β) здатний фосфорилювати тау у більш ніж 30 місцях і, схоже, відіграє важливу роль у розвитку ФНП та хвороби Альцгеймера. Фосфатаза PP2A (білкова фосфатаза 2A) сприяє приблизно 70% активності фосфатази проти Тау [3]. Зауважимо, що декілька кіназ та фосфатаз білка Тау також беруть участь у каскаді сигналів про інсулін (Рисунки 1 і 2).

При хворобі Альцгеймера просторово-часове прогресування ДНФ від енторіальної кори та гіпокампа до ізокортикальних областей корелює з когнітивними дефіцитами, що спостерігаються у пацієнтів [4], що свідчить про ключову роль патології Тау у порушенні зовнішньої пам'яті при захворюванні . Поряд із цими центральними порушеннями, на ранніх стадіях захворювання у пацієнтів можуть спостерігатися периферичні метаболічні порушення, такі як втрата ваги, зміни гомеостазу вуглеводів або порушення біологічних ритмів (змінений цикл сну і неспання). Але також зміни циркадних норм, пов’язаних до супрахіазматичного ядра, наприклад виробництва мелатоніну), функціонує, зокрема, під контролем гіпоталамуса. Ці зміни узгоджуються з тим фактом, що велика частина пацієнтів з АД, таким чином, має ФНП та амілоїдні бляшки на рівні гіпоталамусу [5, 6] з ранньою участю різних областей (Таблиця I).

Короткий огляд уражень гіпоталамусу, які зустрічаються у пацієнтів з хворобою Альцгеймера (АД), та деякі моделі мишей АД на мишах.

Інсулін у мозку: роль у метаболізмі та пізнанні

Мозковий інсулін та його рецептори

Рецептори інсуліну та метаболізм

Ефекти центральної активації рецепторів інсуліну на регуляцію вуглеводного обміну були добре встановлені завдяки, зокрема, дослідженню мишей NIRKO, мишей, умовно відключених для експресії рецепторів інсуліну, зокрема на рівні нейронів. Ці миші-мутанти мають гіперфагічну, ожиріння, резистентність до інсуліну, гіперінсулінемію та гіпертригліцеридемію [12], ефекти, що відтворюються у щурів після зменшення експресії гена, що кодує RI, Нокдаун [13]. Важливість гіпоталамуса в цих ефектах, і в цілому в контролі енергетичного обміну, особливо підкреслюється фенотипом ожиріння, отриманим після специфічної інактивації рецептора інсуліну в нейронах орексигенного нейропептиду Y (NPY) дугоподібного ядра 1 [ 14]. Як і на периферії, інсулін стимулює надходження глюкози в мозок, хоча і в меншій мірі, оскільки найпоширеніші транспортери глюкози в мозку, Glut-1 (в астроцитах і ендотеліальних клітинах), Glut -2 (в гіпоталамусі) та Glut-3 (основний транспортер у нейронах мозочка, смугастого мозку, кори та гіпокампу, а також у гліальних та ендотеліальних клітинах) не є інсулінозалежними [15].

Інсулінові рецептори та пізнання

Локалізація рецепторів інсуліну (ІР) у ділянках мозку, що беруть участь у пізнанні, таких як кора та гіпокамп, передбачає дію інсуліну поза контролем метаболізму. Інсулін справді відіграє роль у пластичності мозку, збільшуючи довгострокове потенціювання (PLT) або тривалу депресію (DLT) синапсів гіпокампа, два молекулярні механізми, необхідні для процесів навчання та запам'ятовування [16, 17]. Таким чином, у мишей виявлено порушення PLT та просторової пам’яті, які демонструють зниження експресії RI в гіпокампі [18]. У людей у діабетиків 1 і 2 типу підвищений ризик (відносний ризик 1,58) розвитку хвороби Альцгеймера порівняно із загальною популяцією [19], а у здорових суб'єктів інтраназальна доставка інсуліну призводить до поліпшення пам'яті [20].

Центральна інсулінорезистентність при хворобі Альцгеймера та інших тауопатіях: причина чи наслідок ?

Мозок хворих на Альцгеймера стійкий до інсуліну

Яке походження центральної резистентності до інсуліну при хворобі Альцгеймера ?

Спочатку резистентність до інсуліну в мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера пояснювались шкідливими ефектами Aβ-пептиду, які в олігомерній формі, в пробірці, інтерналізація RI [33], а також збільшення фосфорилювання IRS-1 через активація JNK (c-Jun N-кінцева кіназа) [34]. Ці результати були підтверджені у макак, що харчуються крабами, та трансгенних мишей APP/PS1 3 - моделі миші, що розвиває амілоїдні ураження [34]. Відповідно до цих спостережень, амілоїдогенез у трансгенних моделях хвороби Альцгеймера або внутрішньоцеребровентрикулярна ін’єкція (ICV) олігомерів Aβ пов’язана з порушеннями гомеостазу вуглеводів [35–37]. Останні дані також вказують на те, що варіант ApoE4 гена, що кодує аполіпопротеїн Е, головний фактор ризику захворювання зі старінням, може бути міцно пов'язаний з розвитком центральної резистентності до інсуліну, перешкоджаючи внутрішньонейронній торгівлі ІЧ [38].

Взаємозв'язок між тау та інсуліновою сигналізацією. У фізіологічних умовах інсулін зв'язується зі своїм рецептором та індукує активацію шляхів PDK1 та Akt через PI3K, сприяє регуляції енергетичного гомеостазу та когнітивних процесів. Сприятливий вплив інсуліну на білок тау включає інгібування тау-кіназ, таких як GSK3ß, JNK та p38, обмежуючи тим самим гіперфосфорилювання тау. Білок тау також сприяє фізіологічному передаванню сигналів інсуліну, інгібуючи перетворення PIP3 в PIP2 через ПТЕН. RI: рецептор інсуліну; IRS-1/2: субстрат рецептора інсуліну 1/2; PI3K: фосфатидилінозитол-3-кінази; PIP2: фосфатидилінозитол 4,5-бісфосфат; PIP3: фосфатидилінозитол (3,4,5) -трисфосфат; ПТЕН: гомолог фосфатази та тензину; PDK1: 3-фосфоїнозитид-залежна протеїнкіназа-1; Акт: протеїнкіназа В; GSK3β: глікогенсинтаза кіназа 3 бета; JNK: c-Jun N-кінцева кіназа; P38: р38 мітоген-активована протеїнкіназа; PP2A: білкова фосфатаза 2; IL1β: інтерлейкін-1 бета; TNFα: фактор некрозу пухлини альфа; TNFR: рецептор фактора некрозу пухлини; DNF: нейрофібрилярна дегенерація.

Який вплив центральної резистентності до інсуліну на патологію Тау

Висновок

Недавній мета-аналіз припускає, що пізнання покращується у пацієнтів з хворобою Альцгеймера після лікування антидіабетиками, потенційно здатними поліпшити центральну чутливість до інсуліну [48]. Кілька обнадійливих клінічних випробувань, зокрема, було проведено шляхом інтраназального введення інсуліну, що дало багатообіцяючі результати щодо деяких когнітивних предметів [49]. Тому необхідно продовжувати зусилля у цьому напрямку [50]. Також тривають випробування з аналогами GLP-1, включаючи ліраглутид. Потенціал ще належить визначити, оскільки проведені випробування мали малий розмір і не дозволяли отримати офіційний висновок [51]. Як варіант, можна уявити, що імунотерапія, спрямована на усунення патологічних форм тау, може відновити адекватну мозкову сигналізацію про інсулін. Тому комбіновані стратегії зниження резистентності до інсуліну представлять великий інтерес у майбутньому.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Дугоподібне ядро - це ядро гіпоталамуса, яке відіграє важливу роль у багатьох фізіологічних функціях, особливо в контролі над вживанням їжі.

Алоїз Альцгеймер, обстежуючи 51-річну жінку, яка страждає на порушення пам’яті, мови та інші психологічні розлади (дезорієнтація, галюцинації тощо), вперше описав у 1901 р. Цю «пресенільну» деменцію, яку називають його іменем.

Миші APP/PS1 - подвійно трансгенні миші, які експресують мутовані форми генів, що кодують попередник амілоїдного пептиду людини (APP) та пресенилін 1.

Список літератури

Список картин

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.