Жовчні кислоти Більше, ніж просто солюбілізатори PZ - Pharmazeutische Zeitung
Як амфіфільні молекули, жовчні кислоти необхідні для перетравлення жиру. Вони також виконують важливі функції в метаболізмі глюкози та жирів, які тільки вивчаються. Рецептори жовчних кислот FXR і TGR5 - це можливі цільові структури для майбутніх препаратів.
Як “шлунково-кишкове мило”, професор д-р Манфред Шуберт-Зілавец з Університету Гете у Франкфурті-на-Майні використовував жовчні кислоти. Місцем їх синтезу є печінка, де щодня виробляється близько 600 мг первинних жовчних кислот. Найважливішими їх представниками є холева кислота та хенодезоксихолева кислота. Вони перетворюються в тонкому кишечнику бактеріями мікробіому у вторинні жовчні кислоти, такі як літохолева кислота, дезоксихолева кислота та урсодезоксихолева кислота (UDCA).
"width =" 270 "height =" 185 "/>
На комір-ведмедя полюють в Азії. Оскільки в Китаї справжню ведмежу жовч із високим вмістом урсодезоксихолевої кислоти використовують як ліки.
Фото: Fotolia/Axel Gutjahr
Жовч складається з приблизно 70 відсотків жовчних кислот, 20 відсотків лецитину та 10 відсотків холестерину. Якщо присутній занадто мало жовчних кислот, нерозчинний у воді холестерин випадає в осад і утворюється жовчний камінь. Прийом UDCA (Ursofalk ® та дженерики) може допомогти розчинити такі камені. Ведмежа жовч багата УДХК, саме тому її досі частково видобувають з живих ведмедів в Азії. "Непотрібне жорстоке поводження з тваринами, оскільки УДХК також може бути синтезовано хімічним шляхом", - сказала Шуберт-Зсилавець.
Лише в останні роки стало зрозуміло, що жовчні кислоти, крім своєї функції солюбілізаторів для холестерину та інших жирів, також впливають на метаболізм глюкози та жирів. "Цей ефект опосередковується двома рецепторами жовчних кислот - рецептором фарнезоїду X (FXR) і TGR5", - сказав Шуберт-Зілавец.
Вплив на метаболізм глюкози та жирів
Як ядерний рецептор FXR, так і G-білковий рецептор TGR5 є цікавими мішенями для потенційних нових препаратів. Його модуляція може бути перспективною, серед іншого, при неалкогольній жировій хворобі печінки (НАЖХП). При цій хворобі, для якої ожиріння та велике споживання фруктози є факторами ризику, печінка зберігає занадто багато жиру. Наслідками цього є підвищення інсулінорезистентності та окисного стресу.
Наразі доступні варіанти ліків є скупими. Європейське гепатологічне товариство EASL рекомендує поєднання глітазону та високих доз UDCA. "Однак, починаючи з 2011 року, піоглітазон, єдиний глітазон, що все ще знаходиться на ринку, може бути призначений у Німеччині лише у виправданих виняткових випадках за рахунок державного медичного страхування", - зазначив спікер.
Близько 20 фармацевтичних виробників у всьому світі досліджують речовини для лікування пацієнтів з НАЖХП. Обетихолева кислота, агоніст FXR, добре розвинена. У статті, опублікованій у журналі "The Lancet", речовина значно покращила гістологію печінки пацієнтів з НАЖХП у 72-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні фази II (DOI: 10.1016/S0140-6736 (14) 61933-4).
Діабет 2 типу як показання
Вплив на рецептори жовчних кислот також є відправною точкою для діабету 2 типу (T2D). Наприклад, FXR, мабуть, опосередковує позитивні ефекти на діабет 2 типу, що зазвичай можна спостерігати у пацієнтів із ожирінням дуже скоро після баріатричної операції. "Після таких операцій ми спостерігаємо коефіцієнт ремісії від 40 до 90 відсотків при цукровому діабеті 2 типу, а маса тіла значно не впала на цій ранній стадії", - говорить Шуберт-Зілавеч.
TGR5 також позитивно впливає на T2D. "У США сполучна речовина жовчних кислот колесевелам схвалена як холестагель ® не тільки для лікування порушень ліпідного обміну, але і для діабету 2 типу", - сказала Шуберт-Зілавец. Ефект за цим показанням заснований на впливі на обсяг вироблення жовчних кислот та склад пулу жовчних кислот, що в свою чергу призводить до збільшення вивільнення GLP-1. Цей ефект передає TGR5. З огляду на зростаючу кількість випадків за такими показаннями, як NAFLD та T2D, Шуберт-Зілавец твердо розраховує на впровадження модуляторів FXR або TGR5 у найближчі роки.