17 - Site de thierrybees!
Анотація
Основним методом лікування раку є використання хіміотерапії та променевої терапії, які самі по собі токсичні для інших життєздатних клітин організму. Останнім часом багато досліджень зосереджено на використанні натуральних продуктів для профілактики та лікування раку. Серед цих натуральних продуктів мед був предметом великих досліджень. Механізм протипухлинної активності меду як хіміопрофілактичного та терапевтичного засобу до кінця не вивчений. Можливі механізми зумовлені його апоптотичною, антипроліферативною, протипухлинним фактором некрозу (анти-ФНО), антиоксидантною, протизапальною, естрогенною та імуномодулюючою активністю. Ми збираємо разом результати кількох досліджень, опублікованих у літературі, щоб зрозуміти механізм його дії.
1. Вступ
Щороку рак діагностується приблизно у 11 мільйонів людей, спричиняючи 7,6 мільйона смертей у всьому світі [1]. Рак - це багатоетапний процес. Починається як початок з однієї трансформованої клітини. Його генезис характеризується швидким розповсюдженням, інвазією та метастазуванням [2]. Цей динамічний процес активується різними канцерогенами, промоторами пухлини та запальними агентами. Вся модуляція контролюється факторами транскрипції, проапоптотичними білками, антиапоптотичними білками, протеїнкіназами, білками клітинного циклу, молекулами клітинної адгезії, циклооксигеназою-2 та іншими молекулярними мішенями [2 - 4].
Стандартними методами лікування раку є хірургічне втручання, променева терапія та хіміотерапія. Ці умови супроводжуються серйозними побічними ефектами [5]. Нові цілі для лікування раку зосереджені на втручанні в конкретні цілеспрямовані молекули, необхідні для канцерогенезу [6].
Натуральні продукти, такі як мед, мають потенційний протираковий ефект [7]. Мед складається з різних цукрів, флавоноїдів, фенольних кислот, ферментів, амінокислот, білків та різних сполук (табл. 1). Його склад варіюється залежно від квіткових джерел та походження [8]. Показано, що він має протизапальну [9], протимікробну [10], антимутагенну [11], антиоксидантну [12] та протипухлинну дію [7, 13, 14]. Як повідомляється, вміст фенолу в меді має антилейкемічну активність щодо різних типів клітинних ліній лейкемії [15]. Його протипухлинна активність доведена проти різних клітинних ліній і тканин раку, таких як молочна залоза [14, 16-19], колоректальна [20], ниркова [21], простата [17], ендометрій [17], шийка матки [19] та рак порожнини рота [22].
Мед посилює протипухлинну активність хіміотерапевтичних препаратів, таких як 5-фторурацил та циклофосфамід [18]. Дослідження, що демонструють протиракову дію меду, варіюються від культур тканин [17, 19, 20, 22, 23] та моделей тварин [14, 16, 18, 24] до клінічних випробувань [25]. Поліфеноли в меді вважаються одним з основних факторів, що відповідають за протипухлинну активність меду [15, 26].
Цей огляд представляє сучасні досягнення у розумінні механізму протиракової активності в меді.
2. Мед та його апоптотична активність
Дві характеристики ракових клітин - неконтрольована проліферація клітин та недостатній апоптотичний оборот [27]. Препарати, які зазвичай використовуються для лікування раку, індукують апоптоз [28]. Запрограмована загибель або апоптоз клітин класифікується на три фази: (а) фазу індукції, (б) ефекторну фазу та (в) фазу деградації [29]. Фаза індукції стимулює каскади трансдукції про-апоптотичних сигналів за допомогою сигналів, що викликають смерть. Ефекторна фаза залучена до загибелі клітин через ключовий регулятор, мітохондрії. Остання фаза деградації включає ядерні та цитоплазматичні події. Ядерні зміни включають хроматин та ядерну конденсацію, усадку клітин, фрагментацію ДНК та утворення мембранних бульбашок [28, 29]. У цитоплазмі активується складний каскад ферментів, що розщеплюють білки, які називаються каспазами. Клітина в кінцевому рахунку призначена для фрагментованих апоптотичних тіл, які фагоцитуються макрофагами або іншими оточуючими клітинами [28, 29].
Як правило, апоптоз йде двома шляхами: каспазою 8 або шляхом рецепторів смерті та каспазою 9 або мітохондріальним шляхом [30] (рис. 1).
3. Мед та його антипроліферативна активність
Клітини епітелію діляться протягом усього життя. Клітинний цикл складається з трьох різних фаз, які називаються G 0, G 1, S та G 2 M. Всі події в клітинному циклі регулюються та контролюються кількома різними білками. Панель управління клітинним циклом включає цикліни та циклінозалежні кінази. Фазовий перехід G 1/S є життєво важливим регуляторним пунктом, де доля клітини призначена для спокою, проліферації, диференціації та апоптозу [32]. Надмірна експресія та дерегуляція факторів росту клітинного циклу, таких як циклін D1 та циклінозалежні кінази (CDK), пов’язані з пухлиною [32]. Втрата цього регулювання є ознакою раку [32]. Ядерний білок Ki-67 є новим маркером для зондування "фракції росту" клітинної проліферації. Він відсутній у фазі спокою (G 0), але виражається під час клітинного циклу у всіх фазах проліферації (G 1, S, G 2 та мітоз) [33].
4. Мед та його вплив на фактор некрозу пухлини (ФНО)
Показано, що фактор некрозу пухлини (ФНП) сприяє ініціюванню, просуванню та прогресуванню пухлини [37]. Прозапальний ефект TNF пов'язаний з багатьма захворюваннями завдяки його здатності активувати NF-kB [38]. Він активує NF-kB, приводячи до експресії генів запалення, таких як ліпоксигеназа-2 (LOX-2), циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), молекули клітинної адгезії, хемокіни, індукована синтазою оксиду азоту (iNOS) та запальні цитокіни [ 38]. Вважається фактором росту багатьох пухлинних клітин [38]. На противагу цьому також було показано, що TNF-α бере участь у захисних механізмах господаря як ключовий цитокін [39]. Показано, що він відіграє подвійну роль, корисну та шкідливу для сприяння або гальмування інфекційних захворювань [39, 40].
Білки маточного молочка (RJ) (апальбумін-1 і апальбумін-2) у меді мають протипухлинні властивості. Ці білки стимулюють макрофаги до вивільнення цитокінів TNF-α, інтерлейкіну-1 (IL-1) та інтерлейкіну-6 (IL-6) [41, 42]. Пасовище, желе та мед «Манука» (у концентраціях 1% мас./Об.) Стимулюють моноцити до вивільнення фактора некрозу пухлини альфа та інтерлейкіну (IL-) 1 β та IL-6 [43, 44]. Можливий механізм включає зв'язування TNF-R з TNF-α та білками-адаптерами, такими як білок TND (TRADD), асоційований фактор рецептора TNF (TRAF) та взаємодіючий з рецепторами білок (RIP) для регулювання апоптозу та запалення. ці цитокіни [45]. Цей викид TNF-α може відігравати центральну роль як ключовий цитокін для регулювання важливих клітинних процесів, таких як апоптоз, проліферація та запалення [41, 45].
5. Мед та його протизапальна та імуномодулююча діяльність
Манука, пасовища, нігерійські джунглі та меди з маточним молочком збільшують вироблення IL-1β, IL-6 та TNF-α [16, 44, 58]. Ця імуномодулююча та імунозахисна активність меду часто пов’язана з протипухлинною дією [16, 59]. Мед стимулює антитіла, В і Т-лімфоцити, нейтрофіли, моноцити, еозинофіли та природні клітини-кілери (NK-клітини) під час первинної та вторинної імунної відповіді в культурі тканин [59 - 62]. Показано, що мед стимулює макрофаги, Т-лімфоцити та В-лімфоцити для індукції протипухлинного ефекту [59].
Проковтнуті цукри повільно поглинаються, що призводить до утворення коротколанцюгових продуктів жирної кислоти (SCFA) [63]. Ймовірно, механізм прийому меду може призвести до утворення SCFA [64]. Дослідження встановили, що SCFA прямо чи опосередковано мають імуномодулюючу дію [65]. Таким чином, мед може стимулювати імунну систему за допомогою цих ферментованих цукрів [66]. Показано, що один цукор, нігероолігосахариди (NOS), що міститься в меді, має імунопотенціюючу активність [67]. Несолодкі компоненти меду також можуть бути відповідальними за імуномодуляцію [66].
6. Мед та його антиоксидантна активність
Протипухлинний ефект меду можна пояснити його антиоксидантною активністю [75, 76]. Поліпшення антиоксидантного статусу при апоптозі спостерігали в клітинах гепатоцелюлярної карциноми [75]. Доведено, що споживання 1,2 г/кг ваги тіла щодня збільшує кількість та активність антиоксидантів, таких як бета-каротин, вітамін С, глутатіонредуктаза та сечова кислота [60].
7. Мед та його антимутагенна активність
Мутагенність, здатність викликати генетичну мутацію пов’язана з канцерогенністю [78]. Мед має сильну антимутагенну речовину і тому має антиканцерогенну властивість [79]. Вплив меду на опромінені (ультрафіолетові або γ) клітини кишкової палички демонструє реакцію SOS (SOS - спосіб відновлення, схильний до помилок, що сприяє мутагенності) [79]. Було проведено дослідження з метою усунення деяких важливих генів, таких як umuC, recA та umuD, які беруть участь у опосередкованому SOS мутагенезі. Ці зміни суттєво гальмуються у присутності меду, що підтверджує його сильну антимутагенну дію [79]. Меди різного квіткового походження демонструють пригнічення мутагенності Trp-p-1 [11].
8. Мед та його естрогенмодулююча активність
Естроген бере участь у кількості ракових захворювань [80]. Мед модулює естроген своєю антагоністичною дією. Це може бути корисно при естрогензалежних видах раку, таких як рак молочної залози та ендометрія [17]. Рецептори естрогену зв’язуються з естрогеном, щоб димеризуватися, а потім транслокуватися в ядра. Потім ці комплекси зв'язуються зі специфічними послідовностями базових ДНК, які називаються елементами естрогенної відповіді (ЕРЕ), що призводить до транскрипції та трансляції естрогенного ефекту в тканині-мішені [80]. Цей індукований естрогеном сигнальний каскад може бути модульований у будь-який час [80]. Вважається, що мед з різних квіткових джерел відповідає за опосередкування естрогенних ефектів за допомогою модуляції активності рецепторів естрогену [17, 81]. Цей ефект пояснюється вмістом фенолу [17]. Екстракти грецького меду виявляють агоністичний ефект естрогену у високих концентраціях (20-100 lg/мл) та антагоністичний ефект у низьких концентраціях (0,2-5 мкг/мл) [17].
9. Висновок
З'являється все більше доказів того, що мед може мати потенціал протипухлинної речовини за допомогою декількох механізмів (рис. 3). Хоча повний механізм ще не до кінця вивчений, дослідження показали, що мед має протиракову дію завдяки своєму втручанню в безліч клітинних сигнальних шляхів, таких як індукція апоптозу, антипроліферативні, протизапальні та антимутагени. Мед модулює імунну систему організму. Є ще багато запитань без відповіді; чому цукор канцерогенний, тоді як мед, який в основному є цукром, має антиканцерогенні властивості. Мед з різних квіткових джерел може дати різні ефекти. Потрібні додаткові дослідження, щоб покращити наше розуміння позитивного впливу меду та раку. Те, що спостерігається в культурах клітин або експериментах на тваринах, може не стосуватися людей. Потрібні перспективні, рандомізовані та контрольовані клінічні випробування для підтвердження справжності меду, окремо або як допоміжне лікування.