6 Порушення обміну міді - Медична асоціація Північного Рейну
Малюнок 1: малий вузликовий цироз печінки
Рисунок 2: Пігментні відкладення в плямі Родаміна.
Джерело: професор д-р Ганс-Пітер Фішер, Інститут патології, Університетська лікарня Бонн
Визначення М. Вільсона
Хвороба Вільсона є рідкісним аутосомно-рецесивним розладом метаболізму міді. Захворюваність становить 1: 30000. Частота гетерозиготних носіїв ознак становить 1:90 (1,2). Печінкова форма хвороби Вільсона часто проявляється у віці до 20 років; неврологічно стресована форма хвороби зустрічається частіше приблизно у віці 40 років з широким діапазоном від 5 до 60 років.
Хвороба характеризується накопиченням або перевантаженням міді, що пов’язано з клінічними наслідками, особливо в органах, що поглинають мідь, таких як печінка, базальні ганглії, очі, нирки та кров. Тому термін "гепатолентикулярна дегенерація" також відомий цим захворюванням (Таблиця 1).
Неврологічний синдром з атаксією, запамороченням і нестійкою ходою вперше описав С. Вільсон в 1912 р. (3).
| Печінкові ознаки: | Збільшення трансаміназ Стеатоз гепатису, фіброз печінки Гепато-/спленомегалія Гострий гепатит Цироз печінки Гостра печінкова недостатність |
| Неврологічні ознаки: | Розлад руху тремор Дізартрія жорсткість Атаксія Напади мігрені запаморочення Судоми Дискінезія |
| Психіатричні ознаки: | депресія Неврози (наприклад, тривожні розлади) Зміни особистості Афективні розлади Психози |
| Зміни в аналізі крові: | Мікроцитарна анемія Гемолітична анемія Лейкоцитопенія/тромбоцитопенія |
| Зміни очей: | Кільце Кайзера Флейшера Катаракта соняшнику |
Патогенез/Фізіологія М. Вільсона
Мідь є важливим мікроелементом. В організмі відбувається багато важливих мідьвмісних ферментних реакцій. Щоденне надходження міді в їжу приблизно на 1 - 3 мг приблизно перевищує денну потребу.
Мідь майже повністю поглинається гепатоцитами. Там він зв’язаний з церулоплазміном для подальшого транспортування в організмі. Надлишок вільної та високотоксичної для клітин міді виводиться з жовчю (2).
Генетичний дефект хвороби Вільсона лежить на довгому плечі хромосоми 13. Цей ген кодує АТФ-залежний білок транспорту міді, який називається ATP7B, або білок хвороби Вільсона, який знаходиться в апараті Гольджі, особливо в гепатоцитах. Найпоширенішою мутацією в Європі є мутація H1069Q в екзоні 14 (4).
Функція цього білка, з одного боку, полягає у забезпеченні транспорту міді в систему Гольджі для включення у все ще безмідний апокоерулоплазмін, а з іншого боку - у забезпеченні жовчовивідних шляхів виведення надлишку вільної токсичної міді.
Таким чином, білок Вільсона виконує подвійну функцію: він забезпечує організм насиченим міддю церулоплазміном і одночасно регулює виведення надлишку міді.
Якщо кількість міді в гепатоцитах низька, церулоплазмін (голоцерулоплазмін), завантажений міддю, виводиться з печінки через везикули. При високій концентрації міді мідь транспортується до білка Вільсона ATP7B, який також знаходиться на мікротрубочках гострого міхура жовчного міхура, для виведення з жовчю.
Клініка М. Вільсона
Причиною різних форм клінічного прояву є перевантаження міддю в різних тканинах. Часто трапляються печінкові та неврологічні прояви, але також змінюються показники ока та крові.
При печінковому прояві розрізняють гостру та хронічну форми.
Гостра печінкова недостатність здебільшого вражає пацієнтів молодшого віку, які мають гарне самопочуття. Курс часто призводить до летального результату, якщо пацієнту не пересадити.
Гостра печінкова недостатність часто пов’язана з гемолітичною, кумбс-негативною та нормоцитарною анемією. Вільна токсична мідь, яка в основному виділяється при розпаді гепатоцитів, порушує натрій-калієву АТФазу еритроцитів при гемолізі. Тому гемолітична анемія є ознакою важкого, гострого перебігу хвороби Вільсона, так званої кризи Вільсона (5).
При хронічній формі також спостерігаються зміни в рівні крові: насичений міддю і, отже, функціональний церулоплазмін відіграє вирішальну роль у ферментативній реакції ферроксидази та метаболізму заліза. Якщо церулоплазмін не працює як кофактор ферроксидази, це може порушити М. Вільсона, так що може виникнути мікроцитарна анемія у сенсі залізодефіцитної анемії.
Хронічний перебіг печінки може бути пов’язаний із збільшенням рівня трансаміназ, жовтяницею та погіршенням загального стану. Якщо терапію не розпочати, може розвинутися цироз печінки з ознаками портальної гіпертензії.
Неврологічні прояви мають переважно екстрапірамідний характер через перевантаження міддю базальних гангліїв. Можна спостерігати такі симптоми, як атаксія, тремор, дискінезія, дизартрія, а також мовні труднощі та мікрофотографії.
Без адекватної терапії неврологічні симптоми можуть перерости у помітне зниження інтелекту та помітні обмеження руху через атаксію, спастичність та сильну ригідність. Епілепсія в наш час стала набагато рідше застосовувати адекватну терапію.
У діагностиці візуалізації можна помітити зміни, зокрема, в області Ncl. dentatus, у таламусі, у внутрішній капсулі та у сірій речовині.
Психіатричними симптомами є насамперед зміни особистості, такі як перепади настрою (наприклад, напади гніву, дратівливість) та погана концентрація уваги. Також можуть виникати депресивні епізоди та психози.
Кільце Кайзер-Флейшера, назване на честь першовідкривачів у 1902/03 роках, часто розглядається як привертає увагу. Це буро-червонуватий кільцеподібний відклад міді в мембрані Дешемета рогівки. Це можна діагностувати під час офтальмологічного огляду за допомогою щілинної лампи і вважається патогномічним для М. Вільсона. Однак кільце Кайзера-Флейшера зустрічається не при кожній хворобі Вільсона. Таким чином, спостерігається значно менша частота розвитку рогівкового кільця з провідними печінковими проявами на відміну від неврологічно провідних симптомів; тут майже завжди є кільце для діагностики.
Кільце Кайзера-Флейшера навряд чи має значення для захворювання. Як максимум, можуть бути незначні погіршення зору. Однак це може бути корисно для постановки діагнозу. Перевірене кільце Кайзера-Флейшера не є патогномічним для М. Вільсона, тому воно може бути присутнім і при інших холестатичних захворюваннях печінки, таких як первинний біліарний цироз.
Також спостерігається утворення катаракти внаслідок відкладення міді в кришталику (звідси інша назва захворювання: гепатолентикулярна дегенерація). На ній видно соняшникову форму катаракти.
Діагностика М. Вільсона
У разі клінічних ознак цирозу печінки, таких як склеренічний тер, павукові невуси, асцит або гостра печінкова недостатність, завжди слід враховувати хворобу Вільсона, особливо якщо одночасно існують екстрапірамідні симптоми.
Подальші лабораторні результати можуть підтвердити підозру на діагноз.
Характерним є таке сузір'я:
- підвищена концентрація вільної міді в сироватці крові (> 50 мкг/дл)
- знижена концентрація церулоплазміну в сироватці крові (100 мкг/24 год)
Однак можуть спостерігатися також нормальні до підвищених концентрацій церулоплазміну; з одного боку під впливом естрогену, наприклад, під час вагітності, з іншого боку, як реакція гострої фази. При визначенні церулоплазміну в сироватці крові виявляються хибнонегативні результати у 5 відсотків пацієнтів. У немовлят цей параметр не можна використовувати як діагностичне значення, якщо церулоплазмін фізіологічно знижений.
Виділення з сечею більше 100 мкг/добу міді підтверджує діагноз хвороби Вільсона.
Ще одним важливим діагностичним етапом є черезшкірна пункція печінки. Сильно підвищена концентрація міді в паренхімі печінки понад 250 мкг/г є свідченням М. Вільсона. Мікроскопічно картину дрібного вузлуватого цирозу печінки та відкладень міді в гепатоцитах можна побачити після фарбування родаміном (Таблиця 2).
Оскільки М. Вільсон є генетично успадкованою хворобою, виникає питання, чи можна використовувати генетичні тести для підтвердження діагнозу. Однак генетичні тести на понад 200 функціонально ефективних мутацій гена Вільсона корисні лише за наявності позитивної сімейної історії.
Діагностика М. Вільсона
- Фізичний огляд: ознаки цирозу печінки або печінкової недостатності, неврологічні відхилення.
- Огляд очей щілинною лампою: Питання про Кайзер-Флейшер-Рінг
- Лабораторна хімічна діагностика:
| Церулоплазмін у сироватці крові | 50 мкг/дл |
| Мідь у сечі | > 100 мкг/24 год |
| Гістологічні ознаки цирозу печінки | |
| Вміст міді в печінці: | > 250 мкг/г сухої маси |
Терапія М. Вільсона
Терапію завжди слід починати після діагностики, незалежно від тяжкості захворювання, і продовжувати її постійно (табл. 3).
Ваша мета - видалити надлишок міді з органів, що зберігають мідь.
Слід дотримуватися дієти з низьким вмістом міді. Основний напрямок терапії - медикаментозне лікування. У разі провідних печінкових симптомів показання до трансплантації печінки - залежно від ступеня декомпенсації печінки - слід оцінювати як єдиний варіант лікування, що залишився.
Для медикаментозної терапії доступні хелатні агенти, такі як пеніциламін (метакаптаза) або триєнтин (триетилентетрамін дигідрохлорид), які утворюють хелатний комплекс з міддю і збільшують її виведення, або цинк, що значно зменшує поглинання міді.
Пеніциламін слід вводити в початковій дозі 1 г на день, розділену на один або два прийоми. Терапія вважається успішною при нормальній концентрації міді в сироватці крові та екскреції міді з сечею менше 500 мкг/24 год (6).
Однак введення пеніциламіну може супроводжуватися низкою побічних ефектів: це може призвести до висипань, лихоманки, лімфаденопатії, а також до розвитку нефротичного синдрому або аутоімунних явищ, таких як червоний вовчак (7).
Ці побічні ефекти все ще можуть виникати через роки після початку терапії; так що іноді необхідна зміна терапії. Потім можна змінити хелатуючий засіб і почати з триентину, який має менше побічних ефектів. Але тут також слід спостерігати такі побічні ефекти, як залізодефіцитна анемія та контактний дерматит.
Доза триентину становить від 750 до 1250 мг на день і повинна бути розділена на 2-4 прийоми всередину щодня.
Іншим терапевтичним варіантом є введення цинку. Цинк працює, з одного боку, інгібуючи всмоктування міді шляхом конкурентного інгібування мідьпоглинаючих транспортерів на клітинах слизової оболонки кишечника, а з іншого боку, індукуючи поглинаючий мідь білок металотіоїн, який може зберігати мідь у клітинах слизової кишечника і робить його неефективним (8).
Таким чином, медикаментозна терапія в поєднанні з дієтою з низьким вмістом міді повинна постійно проводитися протягом усього життя. Однак успіх терапії у значенні зменшення концентрації вільної міді в сироватці крові та симптомів можна очікувати лише приблизно через шість місяців після початку терапії.
Як було згадано вище та у випадку молодого пацієнта, описаного у звіті про випадки, трансплантація печінки показана у випадку провідного захворювання печінки з ознаками гострої печінкової недостатності або декомпенсованого цирозу печінки. Оскільки експресія ATP7B у гепатоцитах головним чином відповідає за захворювання, подальша лікарська терапія, як правило, більше не потрібна після трансплантації печінки (9). У майбутньому підходи до генної терапії також можуть зіграти вирішальну роль у терапії М. Вільсона.
Якщо печінкові та/або неврологічні симптоми незрозумілі у пацієнтів молодшого віку, а також у дорослих людей у віці близько 40 років або навіть в окремих випадках приблизно у віці 60 років, слід подумати про рідкісне захворювання зберігання. Діагноз можна підтвердити за допомогою простих лабораторних хімічних досліджень та, якщо потрібно, гістології печінки. Подальша, як наслідок, довічна терапія повинна проводитися швидко і може мати вирішальний вплив на перебіг захворювання, чим раніше воно розпочато.
| Препарат/ефект | дозування | Побічні ефекти |
| D-пеніциламін (Хелатуючий агент, збільшується виведення міді) | 900-2400 мг/24 год | Реакції гіперчутливості, Нефротоксичний ефект, Аутоімунне явище |
| Триєнтин (Хелатуючий агент, збільшується виведення міді) | 1200-2700 мг/24 год | Залізодефіцитна анемія, гастрит |
| Цинк (сульфат, ацетат, гістидин) (Пригнічення всмоктування міді в кишечнику) | 45 мг/24 год (цинк) | Шлунково-кишкові скарги, диспепсія, Збільшення ферментів підшлункової залози |
Література та посилання
1) Щільський М.Л. Хвороба Вільсона: генетична основа токсичності міді та природна історія. Semin Liver Dis 1996; 16: 83-95.
2) Гітлін Дж. Гастроентерологія хвороби Вільсона 2003; 125: 1868-1877.
3) Вільсон С. Прогресуюча лінзовидна дегенерація: сімейне нервове захворювання, пов’язане з цирозом печінки. Мозок 1912; 34: 295.
4) Ріордіан С., Вільямс Р. Ген хвороби Вільсона та фенотипове різноманіття. J Hepatol 2001; 34: 165-171.
5) Стреммель В. Діагностичні характеристики гострої печінкової недостатності при фульмінантній хворобі Вільсона Z Gastroenterol 1992; 61: 317-328.
6) Уолше Дж. Пеніциламін, нова пероральна терапія хвороби Вільсона. Am J Med 1956; 21: 487-495.
7) Уолше Дж. Лікування хвороби Вільсона триентином. Lancet 1982; 1: 643-647.
8) Естріхер П., двоюрідні брати Р.Ж. Поглинання міді та цинку у щурів: Механізм взаємного антагонізму J Nutr 1985; 115: 159-166.
9) Хвороба Стернліба І. Хвороба Вільсона: показання до трансплантації печінки. Гепатологія 1984; 4: 15-17.