Адренолейкодистрофія, пов’язана з X Університетом рідкісних хвороб
Віолета Стен, Оана Стойкенеску
Клінічне визначення
Синоніми: хвороба Сімерлінг-Кройцфельдта; Меланодермальна лейкодистрофія; Адреналолейкодистрофія новонароджених.
Х-зчеплена адренолейкодистрофія - рідкісне спадкове дегенеративне захворювання, що характеризується прогресуючою демієлінізацією ЦНС та непостійною периферичною нервовою системою та наднирковою недостатністю, що спричиняє розумову відсталість та прогресуючу кортикальну атрофію надниркових залоз. Лейкодистрофії - це захворювання, які впливають на ріст та/або розвиток мієліну, речовини, яка обволікає нервові волокна як у центральній, так і в периферичній нервовій системі. Відсутність мієліну впливає на передачу нервових імпульсів. Лейкодистрофії відрізняються від демієлінізуючих станів, таких як розсіяний склероз, при якому мієлін утворюється в нормі, але страждає через імунну дисфункцію або інші причини.
ALD спричинений дефіцитом пероксисомного ацильного ферменту КоАсинтетази (лігази) або пероксисомної лігноцероїл КоАсинтетази (лігази), що призводить до накопичення в тканинах та рідинах організму насичених жирних кислот з дуже довгим ланцюгом (особливо гексакозанової кислоти (С26)): тетракозановий (C24: 0)) через неможливість перетворення їх в етерифіковану форму.
У уражених хлопчиків було виявлено три фенотипи. Перший фенотип - це мозок, який почався у дитинстві у віці 4-8 років. Друга клінічна форма, з початком у зрілому віці, досягає Х-зчепленої адреномієлоневропатії (АМН-Х) з більш легким перебігом. Третя форма, хвороба Аддісона, характеризується первинною адренокортикальною недостатністю, з еволюцією з дворічного віку до дорослого віку, без явних неврологічних порушень. Однак зазвичай може мати місце ступінь неврологічних порушень, подібних до рівня АМН.
Приблизно у 20% вагітних жінок можуть розвиватися неврологічні прояви, подібні до тих, що виявляються при адреномієлоневропатії, але більш легкої форми, ніж у постраждалих чоловіків, і початок захворювання настає у віці до 35 років і більше.
Частота захворювання
Частота захворювання становить приблизно 1/15 000-1/20 000 чоловіків.
Генетичні аспекти
ALD є спадковою хворобою з рецесивною передачею, пов’язаною з Х-хромосомою, що означає, що чоловіки страждають частіше, ніж жінки. Особливістю цього способу генетичної передачі є те, що батьки не можуть передавати своїм синам особливості Х-хромосоми замість усіх дочок постраждалих чоловіків. У жінок, які мають дві Х-хромосоми, мутація гена, як правило, повинна бути присутня у обох дітей, щоб викликати захворювання. Однак у деяких випадках жінки, які несуть змінений ген у Х-хромосомі, можуть мати ознаки та симптоми захворювання у дорослому віці.
У випадку ALD генетичний дефект знаходиться в довгому плечі Х-хромосоми (Xq28). Ідентифікований ген ABCD1 (ATP-зв'язуюча касета) кодує білок адренолукодистрофії, який переносить дуже довголанцюгові жирні кислоти (VLCFA) всередину пероксисом, де відбувається їх β-окислення. Порушення функції цього гена викликає накопичення жирних кислот. Точний механізм, за допомогою якого висока концентрація VLCFA спричиняє хворобу, досі невідомий, але їх накопичення в уражених органах є серйозним, і останні дослідження показують, що це також мало б адренокортикальну токсичну дію на мієлін.
У новонародженій формі було виділено генетичний дефект хромосоми 7q21-q22.
7% осіб з АЛД мають мутації de novo.
Клінічні ознаки
У постраждалих чоловіків було описано три різні типи ALD: синдром головного мозку в дитинстві, адреномієлоневропатія та хвороба Адісона.
Тipul 1. Sмозковий синдром (
35% постраждалих осіб)
• Початок у віці 4-8 років
• Характеристика: гіперкінезія, розлади поведінки з агресією та дезінгібіцією, дефіцит уваги, зниження успішності в школі або навіть відсутність відвідування школи, дизартрія, труднощі з просторовою орієнтацією, афазія, утруднення ковтання, центральна глухота, розлади зору (косоокість геміанопсія, випадкова диплопія, зниження гостроти зору, поле зору, оптична атрофія), корова сліпота, конструкційна або перев’язочна апраксія, непостійні епілептичні напади, зміни м’язового тонусу, особливо спастичність, геміплегія, атаксія.
• Симптоми адренокортикальної недостатності: гіпотонія у немовлят, втрата ваги, атрофія м’язів, втрата апетиту, гіперпігментація шкіри.
• МРТ головного мозку виявляє непропорційні зміни з легкими клінічними порушеннями
• Еволюція прогресує протягом шести місяців - 2 років, коли смерть настає в різному віці.
Тipul 2. Aдреномієлопатія (У МЕНЕ ЄN) (
40-45% уражених осіб)
• Прогресуючий початок у віці двадцяти років
• Характеристика: порушення ходи, спастичність, парапарез, глибокі розлади чутливості, сечовивідні порушення та статева дисфункція, у 10-20% випадків спостерігаються когнітивні дисфункції та важкі еволюційні розлади поведінки
• Симптоми адренокортикальної недостатності, 40-45% демонструють різні зміни мозку при МРТ.
Тipul 3. Хвороба Addison (
10% постраждалих осіб)
• Можливий початок від двох років до дорослого віку (часто 7 років)
• Характеристика: незрозуміле блювота, гіпотонія, втрата ваги, можлива кома, гіперпігментація шкіри через надмірну секрецію АКТГ; З часом вони можуть виявляти симптоми, подібні до AMN5-10% постраждалих чоловіків виявляють рідкіші форми, зі змінними клінічними проявами, з початком у дитячому або дорослому віці (тип 4, 5, 6, 7, 8).
У 20% з них у дорослому віці розвиваються легкі або середні форми спастичного парапарезу. Він не має надниркових пошкоджень.
Жінок, хворих на АЛД, мало в порівнянні з чоловіками. Вони виявляють симптоми, подібні до симптомів НМА, рідко з порушенням функції надниркових залоз. Дуже рідко вони проявляють ознаки мозкового синдрому з початком у дитячому віці.
Неонатальна форма зустрічається вкрай рідко, вражаючи обидві статі аутосомно-рецесивною передачею. Він починається незабаром після народження і характеризується судомами та затримкою моторного розвитку, гіперпігментацією шкіри, частими респіраторними інфекціями та зміною м’язового тонусу (скутість, деформації), порушенням ковтання та комою, смертю, що настала в ранньому дитинстві. Іноді він може розвинутися лише з ознаками адренокортикальної недостатності.
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
• Виділення підвищеного рівня VLCFA в плазмі, еритроцитах, лейкоцитах
• Біопсія шкіри та культури фібробластів, що демонструють підвищений рівень VLCFA, гексакосанової кислоти та підвищені співвідношення C26: O/C22: O та C24: O/C22: O
• МРТ головного мозку з характерною зовнішністю
• Низький мотор і чутливий VCN
• Порушення підвищення рівня кортизолу в плазмі крові (відповідь на АКТГ)
• Генетичні тести для аналізу ураженого гена
• Білок ALD: приблизно у 70% носіїв білок ALD (ALDP) є імунонегативним.
• Дослідження ДНК-RFLP (Поліморфізм довжини рестрикційного фрагмента)
Генетичні поради
Генетичне консультування рекомендується майбутнім батькам із сімейним анамнезом АЛД. Статус носія у жінок можна діагностувати у 85% випадків шляхом визначення рівня VLCFA у плазмі крові або шляхом досліджень, проведених на зразках ДНК у спеціалізованих лабораторіях. Молекулярно-генетичний аналіз гена ABCD1 може проводитися в деяких центрах і в даний час використовується в основному для визначення статусу носія у жінок групи ризику та для пренатальної діагностики.
Постраждалі чоловіки передають генетичну мутацію всім своїм дочкам, але жодному із своїх синів. У 50% випадків вагітні жінки можуть передавати модифікований ген для кожної вагітності (25% здорових дівчат, що не виношують дитини; 25% дівчат, які не переносять шкоду; 25% здорових хлопчиків; 25% уражених хлопчиків). Чоловіки, які успадкували генетичну мутацію, зазнають впливу, тоді як жінки стануть носіями, і, як правило, лише незначно.
Важливо знати, що різні фенотипи цієї хвороби можуть співіснувати в одній родині
Пренатальна діагностика
Цілком можливо, що звичайною процедурою є визначення статі плода на основі хромосомного аналізу клітин плоду, отриманих з ворсин хоріона на 10-12 тижні гестації або шляхом амніоцентезу на 15-18 тижні гестації. Якщо визначений каріотип 46XY, а генетична мутація, що спричиняє хворобу, була виявлена у членів сім’ї, можна проаналізувати ДНК у клітинах плода, щоб визначити можливу мутацію.
Якщо молекулярно-генетичні тести недоступні, то рівні VLCFA можна виміряти в культурах амніоцитів або ворсин хоріона.
Генетичний діагноз до запліднення можна використовувати в сім'ях, де ідентифікована генетична мутація у постраждалого члена сім'ї, або у тих, хто вирішує осіменіти лише жіночі ембріони, щоб уникнути можливості народити ураженого хлопчика.
Еволюція та прогноз
У випадку неонатальних форм смерть настає рано в дитинстві. Форми, що виникають у дитячому віці, поступово переходять у вегетативний стан приблизно через 2 роки з моменту появи неврологічних симптомів, дитина може вижити в такому стані до 10 років. Форми з пізнім початком мають більш повільний розвиток.
Адренокортикальну функцію слід періодично оцінювати у чоловіків з АЛД, первинна оцінка яких показала нормальну адренокортикальну функцію.
В даний час невідома тривала еволюція випадків, діагностованих на ранніх термінах та лікуваних за допомогою дієти та/або трансплантації кісткового мозку.
Можливості лікування, догляду та спостереження
Незважаючи на те, що в даний час відомо багато аспектів цієї хвороби, поки що не існує ефективного лікування, щоб повернути руйнівний процес.
Лікування проявів: введення стероїдів пацієнтам з адренокортикальною недостатністю (відсутність впливу на неврологічні порушення)
• підтримка батьків, психологічна та освітня підтримка
• сімейні консультації, лікувальна фізкультура
• лікування урологічних ускладнень, інфекцій, епілепсії, спастичності
Лікування на ранніх стадіях: трансплантація кісткового мозку дітям та підліткам із захворюванням 1 типу, у яких показані зміни мозку при МРТ, але які мають мінімальні психологічні зміни (IQ> 80) та нормальний неврологічний огляд. Не рекомендується людям з важкою неврологічною дисфункцією та IQ