Агомелатин (Valdoxan), терапевтичне нововведення серед антидепресантів PDF
Університет Лілля 2 Університетський рік 2011/2012 Факультет фармацевтичних та біологічних наук Лілля ТЕЗА ДЛЯ ДЕРЖАВНОЇ ДИПЛОМИ ЛІКАРЯ У ФАРМАЦІЇ Публічно підтримана 15 березня 2012 р. Пані Елен СОЖИ Агомелатин (Вальдоксан), терапевтичне нововведення серед антидепресантів? Члени журі: Президент: пан Мішель LUYCKX, професор клінічної фармації, Університет Лілля II Оцінювач: пан Філіп ШАВАТТ, професор терапевтичної хімії, Університет Лілля II Зовнішній член: пані Ніколь ТУАТІ, доктор фармацевтичних наук у Васкеалі
Список магістрів конференцій - лікарів-лікарів Civ. Прізвище Ім'я Лабораторія Пані БАЛДУЙК Маліка Біохімія Пан ДЕКОДЕН Бертран Клінічна Фармація Пані ОДУ Марі Франсуаза Бактеріологія Доценти Civ. Прізвище Ім'я Лабораторія Пані Мейс Мартін Англійська Пан МОРГЕНРОТ Томас Фармацевтичне право та етика Сертифіковані професори Civ. Прізвище ім'я Лабораторія M. HUGES Dominique English Mlle FAUQUANT Soline English M. M. OSTYN Gaël Англійські професори Адвокат - за сумісництвом Civ. Прізвище Ім'я Лабораторія М. ABADIE Ерік Фармацевтичне право та етика Доцент - напівзайнятий Civ. ПІБНЕ Ім'я Лабораторія Пані БЕРТОУ Елізабет Клінічна Фармація Пан КАЗАЛЕТ Жан Бернар Клінічна Фармація Пан КРЕН Ів Біоматематика Медична Інформація Пан FIEVET П'єр Біоматематика Медична Інформація Пан FRIMAT Бруно Клінічна Аптека Пан ВАТРЕЛОС Мішель Фармацевтичне право та етика Пан ЗАНЕТТІ Себастьєн Біоматематика - Віртуальна аптека AHU Civ. Прізвище Лабораторія п. ЛАННОЙ Дам'єн Галенська аптека п. СІМОН Ніколяс Галенська аптека 5
Факультет фармацевтичних та біологічних наук Лілля 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83-59006 LILLE CEDEX Тел.: 03.20.96.40.40 - Факс: 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr Університет не має наміру надавати схвалення думкам, висловленим у тезах; це специфічно для їх авторів. 6
ВИСНОВОК. 76 III. L АГОМЕЛАТИННІ, ТЕРАПЕВТИЧНІ ІННОВАЦІЇ ТА НЕПАДНІ НАДІЇ. 77 ВСТУП. 77 III.1. ВДОСКОНАЛЕННЯ МЕДИЧНОЇ ПОСЛУГИ АБО КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ. 77 III.1.1. Посередник. 77 III.1.2. Закиди, висловлені Вальдоксану. 78 III.2. КОНКРЕТНА КОНСУЛЬТАЦІЯ: ПРОФЕСІЙНИЙ ЗДОРОВ'Я ДО ПАЦІЄНТА. 80 III.2.1. Думка лікарів, що призначають препарати 80 III.2.1.1. Лільські лікарі. 80 III.2.1.2. Лікар П. Лемуан. 81 III.2.2. Думка дослідника. 81 III.2.3. Думка пацієнтів. 81 III.3. ВИСНОВОК. 83 БІБЛІОГРАФІЯ. 85 ДОДАТКИ. 88 10
Рисунок 1: Візуалізація розподілу депресивного населення за статтю та віком 6 Наслідки депресії можуть бути серйозними, основним ризиком є самогубство. Насправді депресія є третьою причиною ранньої смерті після серцево-судинних захворювань та раку. Ризик суїциду особливо виникає, коли депресія не лікується або не діагностується. Депресія насправді є основною причиною самогубств: за оцінками, вона спричиняє 70% самогубств.7 Існує також ризик переходу в хронічну форму, коли протягом двох років не спостерігається покращення симптомів. Депресія також може бути причиною тяжкої інвалідності для пацієнта (це одна з основних причин відпусток у лікарні в західних країнах). Як видно з таблиці 2, згідно з прогнозами ВООЗ (Всесвітньої організації охорони здоров’я) на 2020 рік, депресія займає особливе місце у загальній вазі захворювань з точки зору років життя з інвалідністю. 14
Рисунок 2: Поширеність станів, що спричиняють роки погіршення самопочуття чи інвалідності у всьому світі 8. Тому важливо не сприймати легковажно цю патологію. Також важливо правильно його визначити, щоб не сплутати з «депресією». Депресія - це неологізм, який позначає стан тимчасового зла. Це може бути попередником, початком депресії, але ні в якому разі не слід розглядати як таке. Саме ця дрібниця та плутанина термінів іноді призводять до зловживання та зловживання антидепресантами, про які ми згадали раніше. I.1.2. Етіології характерної депресії Для повного розуміння цієї патології спочатку необхідно зрозуміти, що може спровокувати характерну депресію: Характерна депресія виникає, коли пацієнт піддається втручанню різних факторів. Існує не один механізм депресії, а поєднання механізмів. Таким чином, мають місце психологічні, фізичні, біологічні, нейропсихічні, генетичні та соціологічні фактори. Нас тут цікавить «нейронаука» або «патофізіологія» депресії. Дійсно саме з цієї причини діють антидепресанти. 15
I.4.5. Селективні та специфічні інгібітори моноамін-оксидаз-А та оборотна селективність рецептора А дозволяють зменшити небажані ефекти. Крім того, через оборотність блокади ферменту втрачаються специфічні режимові зобов’язання, пов’язані з лікуванням. Насправді, у разі надлишку норадреналіну в синапсі, він все одно буде частково деградований, отже, зменшена небезпека гіпертонічного кризу або мозкового крововиливу. Однак використовувані молекули зберігають свою психотонічну властивість, викликаючи велике збудження, порушення сну, підвищення артеріального тиску та високий ризик зняття гальмування ризику самогубства. Ми не будемо використовувати їх у першому намірі, а швидше у другому чи третьому. Цей клас включає моклобемід (мокламін). Для фармакокінетики цього препарату травна абсорбція буде швидкою, зв’язування з білками становить 50%, дуже важливий печінковий обмін та елімінація сечі. Порівняно короткий період напіввиведення порівняно з іншими антидепресантами (це 1 - 2 години) пояснює необхідність розподілу дозування на 2 або 3 добові дози. 26
I.4.6. Короткий зміст механізмів дії Таким чином, ми можемо узагальнити принципи дії антидепресантів, що діють на церебральні моноаміни, за допомогою синапсової діаграми (рис. 3): 27
Висновок Депресія не є недавньою патологією. Поява психіатрії в минулому столітті підштовхнула вчених до пошуку відповідних методів лікування. З цього дослідження з'явилися лікарські антидепресанти. Їх механізм, заснований на спрощеній "моноамінергічній теорії", ще не до кінця зрозумілий. Ці антидепресанти, хоч і ефективні, аж ніяк не є чудодійним ліком від депресії. Їх небажані ефекти, які пацієнту іноді важко переносити, лише зменшують шанси на належне дотримання цих тривалих процедур. Депресія, яка зачіпає значну частину населення і, таким чином, являє собою витрати з точки зору здоров'я населення, потребує продовження досліджень: знайти антидепресант, ідеально більш ефективний з якомога меншою кількістю побічних ефектів. В даний час дослідження в основному зосереджені на прагненні зменшити небажані ефекти. 30
II.1.1.2.1. Біосинтез Мелатонін є метаболітом серотоніну (Рисунок 8) Серотонін 1 2 Мелатонін 1: N-ацетитрансфераза 2: Гідроксиіндол-Ометилтрансфераза N-ацетилсеротонін Рисунок 8: Синтез мелатоніну з серотоніну 38 У хребетних мелатон, головним чином, в епіфізі відбуватися. Ця залоза має два типи клітин: інтерстиціальні клітини та клітини паренхіми або пінеалоцити. Саме ці пінеалоцити синтезуватимуть мелатонін циркадним способом, тобто відповідно до чергування день/ніч. Дійсно, ці клітини перетворюють електричний сигнал, що передається фоторецепторами сітківки в супрахіазматичні нейрони, а потім у симпатичні волокна верхнього шийного ганглія, які іннервують епіфіз, в гормональний сигнал. Рисунок 9: передача світлового повідомлення, отриманого сітківкою ока, до епіфізу 39 39
II.1.1.2.6. Мелатонінові рецептори Існує три типи рецепторів мелатоніну: МТ1, МТ2 і МТ3. МТ1 і МТ2 рецептори належать до сімейства рецепторів, зчеплених з білками G. Вони являють собою рецептори, що складаються з семи трансмембранних гідрофобних доменів, зібраних у спіралі (рис. 9). Рисунок 12: Послідовність рецептора мелатоніну МТ1, що складається з 350 амінокислот (АА). 27 Мелатонін зв'язується з ділянкою, розташованою на позаклітинному кінці NH2, і запускає активацію рецептора, тоді ми отримуємо трансдукцію мелатонінергічного повідомлення. (Малюнок 13) 44
Рисунок 13: Шлях трансдукції рецепторів, зв'язаних з білками G, через рецептор МТ1 плазматичної мембрани: рецептор МТ1 складається з 350 АА, він знаходиться на центральному рівні в супрахіазматичних ядрах гіпоталамуса і на периферійному рівні в судинах крові . На центральному рівні це дозволяє регулювати добові ритми, тоді як його стимуляція на периферійному рівні призведе до звуження судин. 42 МТ2-рецептор: Він складається з 362 АА і має 60% гомології з рецептором МТ1. Він знаходиться в сітківці, нирках і судинах. Він відіграє роль у фізіології сітківки, розширенні судин та запальній реакції. 42 Рецептор МТ3: L: Ліганд R: Рецептор Е: Ефектор Це відповідає ферменту, який називається хінонредуктаза 2, відомий своїми детоксикаційними властивостями 16. На відміну від рецепторів МТ1 та МТ2, мелатонін має низьку спорідненість до рецептора МТ3. 37 45