Аналоги GLP-1 у 2019 році для кого і як Swiss Medical Journal

резюме

Вступ

Ефекти аналогів GLP-1 короткої та тривалої дії (Фігура 1)

Системні дії GLP-1

(З Servier Medical Art (www.servier.com).

Аналоги GLP-1 доступні у Швейцарії

Щодо аналогів GLP-1 тривалої дії, ліраглутид (Victoza) є людським аналогом GLP-1 з 97% гомологічними послідовностями і був затверджений у Європі в 2009 р. Додавання пальмітоїлової кислоти спричиняє незворотне зв’язування з альбуміном і дозволяє утворювати відкладення в місцях ін’єкцій, що викликають повільне розчинення тривалістю дії близько 24 годин та ефективність на глікемічний контроль перевершує ексенатид. 12,13 Програма дослідження LEAD (Вплив і дія ліраглютиду при діабеті), зокрема, продемонструвала перевагу ліраглутиду порівняно із сульфонілсечовиною (глімепіридом) у плані втрати ваги та значно більше зниження рівня Hb1Ac у порівнянні з лікуванням інсуліном гларгіном середня доза 24 МО/день, -1,3 проти 1,1% Hb1Ac). 14

Нагадуємо, ліраглутид слід розпочинати з добовою дозою 0,6 мг підшкірно, а потім, в принципі, збільшувати щотижня, залежно від терпимості пацієнта, спочатку до 1,2 мг, потім до 1,8 мг, якщо це необхідно. Корисно нагадати пацієнтові, що початкова доза 0,6 мг, як правило, мала або зовсім не впливає на рівень цукру в крові, але бажано починати з низької дози, щоб найкращим чином максимізувати шлунково-кишкову толерантність.

Перевага дулаглутиду (Trulicity) полягає в тому, що його приймають лише раз на тиждень. Кілька досліджень продемонстрували його ефективність, зокрема дослідження AWARD. У цій дослідній програмі дулаглутид 1 раз на тиждень забезпечував більше зниження ваги, ніж екзенатид, що вводили 2 рази на добу (-1,3 кг проти -0,99 кг), 15 більший рівень Hb1Ac, ніж лікування інсуліном гларгіном (Лантус). Нарешті, дослідження AWARD-6 порівнювало дулаглутид 1,5 мг 1 раз на тиждень з ліраглутидом 1,8 мг 1 раз на день; дулаглутид був більш ефективним щодо Hb1Ac (-1,42% проти -1,26%), але менш ефективним для зниження ваги, ніж ліраглутид (-2,9 кг проти -3,61 кг). Зверніть увагу на відсутність різниці у побічних ефектах, про які повідомлялося між двома процедурами. 16

Лікування дулаглутидом слід розпочинати з щотижневої дози 0,75 мг, потім його можна збільшити до 1,5 мг, якщо це переноситься, якщо це необхідно.

Семаглутид (оземпік) має> 90% гомології з людським GLP-1. Через структурні зміни в місці розщеплення DPP-4 та інші зміни, що дозволяють збільшити спорідненість до альбуміну, період напіввиведення семаглютиду становить приблизно 7 днів. 17 Тому семаглутид, як і Trulicity, слід приймати лише раз на тиждень. Програма клінічного випробування SUSTAIN показала свою ефективність для контролю рівня глікемії, а також для її безпеки у використанні. Різні дослідження SUSTAIN показали перевагу семаглутиду у зниженні Hb1Ac порівняно з плацебо, інгібітором DPP-4 (ситагліптином) або лікуванням інсуліном гларгіном. Результати SUSTAIN-7 показують, що семаглутид перевершує дулаглутид як за зниженням Hb1Ac, так і за зниженням ваги. 18

Семаглутид слід починати з дози 0,25 мг 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів, а потім збільшувати до 0,5 мг 1 раз на тиждень. Через додаткові 4 тижні його можна збільшувати і продовжувати протягом тривалого часу у дозі 1 мг/добу у разі хорошої переносимості та відсутності глікемічної мішені, досягнутої в дозі 0,5 мг. Слід також нагадати пацієнту про відсутність очікуваного сприятливого ефекту в дозі 0,25 мг, але необхідність починати з цієї дози сприяти переважно толерантності до травлення.

Ексенатид також доступний у формі, яку можна вводити раз на тиждень (Bydureon) шляхом уповільненого вивільнення (інкапсуляція у довго поглинаючі мікросфери). Ця молекула була представлена в Європі в 2011 році. Програма клінічного дослідження DURATION продемонструвала свою ефективність, зокрема, завдяки зниженню Hb1Ac приблизно на 1,5%. Однак ця молекула в даний час мало призначається у Швейцарії, і, зокрема, вона демонструє неповноцінність порівняно з ліраглутидом щодо зменшення Hb1Ac та ваги. 19

Побічні ефекти та безпека

Побічні ефекти аналогів GLP-1 добре описані і переважно травні у вигляді нудоти, блювоти або діареї. Вони є загальними для всіх різних аналогів GLP-1. Щодо ризику гіпоглікемії, стимулюючий ефект GLP-1 на секрецію інсуліну залежить від рівня цукру в крові і зникає при нормальному рівні цукру в крові, таким чином запобігаючи гіпоглікемії. Насправді, різні дослідження показали, що у пацієнтів, які приймають аналоги GLP-1, не спостерігається більше епізодів гіпоглікемії порівняно з лікуванням плацебо. 20 - 22

Ретроспективний аналіз припустив можливу зв'язок між прийомом аналогів GLP-1 та розвитком панкреатиту або раку підшлункової залози. 23 Однак ці дослідження мали багато упереджень, властивих їх ретроспективній суті. Проспективні дослідження серцево-судинної безпеки (LEADER, ELIXA, EXCEL, SUSTAIN-6) обнадіюють відсутністю зв'язку між використанням аналогів GLP-1 та подіями підшлункової залози. 20 - 22,24 Однак слід дотримуватися обережності, уникаючи призначення GLP-1 пацієнтам із ризиком розвитку панкреатиту.

Дані про гризунів свідчать про підвищений ризик розвитку медулярної карциноми щитовидної залози. Однак ці висновки не були знайдені в клінічних випробуваннях на людях. Слід уникати лікування аналогами GLP-1 у людей, що мають ризик розвитку медулярної карциноми щитовидної залози, таких як пацієнти з ендокринною неоплазією типу 2 (MEN2).

Захист серцево-судинної та ниркової функцій

З 2008 року Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) вимагає від фармацевтичної промисловості проведення досліджень серцево-судинної безпеки для всіх нових терапій діабету. Це прохання було мотивовано, з одного боку, високою поширеністю серцево-судинних захворювань у діабетиків, а також через підвищений ризик серцево-судинної системи при лікуванні розиглітазоном (клас тіазолідиндіонів). Ці дослідження не лише встановили серцево-судинну безпеку аналогів GLP-1, а й їх потенційну користь з точки зору серцево-судинного захисту.

Нещодавно опублікований мета-аналіз включав загалом 4 рандомізованих контрольованих дослідження, що оцінювали вплив аналогів GLP-1 на серцево-судинні події. Включені дослідження включають ELIXA (ліксисенатид), LEADER (ліраглутид), SUSTAIN 6 (семаглютид) та EXSCEL (ексенатид з пролонгованим вивільненням). 20 - 22,24,25 Порівняно з лікуванням плацебо, аналоги GLP-1 продемонстрували значне зниження на 10% відносного ризику для основних серцево-судинних подій, а саме серцево-судинної смертності, нефатальних інфарктів міокарда та нещасних випадків мозкового кровообігу (CVA). Також не спостерігалося значних наслідків при лікуванні GLP-1 для госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії або серцевої недостатності. 25 Сприятливі серцево-судинні ефекти, що спостерігаються при лікуванні GLP-1, потенційно можуть бути обумовлені кращим контролем глікемії, втратою ваги, зниженням рівня холестерину ЛПНЩ, але також можливим зменшенням запалення при низькому рівні шуму, збільшенням натрійурезу та вазодилатацією (таблиця 2).