Андрогени, гемопоез та імунітет - Андрогени та гемопоез Урофранс
Стимулююча роль андрогенів у еритропоезі відома більше 50 років [47]. У чоловіків більше еритроцитів, ніж у жінок [20].
Кровотворення - явище, яке починається дуже рано, починаючи з третього тижня, під час ембріогенезу [35]. Перша фаза, "примітивна", складається з прямої диференціації еритроцитів у судинах позазародкової мембрани вітелліну. На другому місяці еритропоез стає печінковим, а потім локалізується в кістковому мозку з п’ятого місяця. Еритропоез відбувається спочатку шляхом залучення плюрипотентних стовбурових клітин в еритроїдну лінію, а потім шляхом проходження через стадії ранніх еритроїдних попередників, "Блок формування утворення" (BFU-E), все ще близький до мультипотентних стовбурових клітин, пізніх попередників, “Одиниця формування колоній” (CFU-E), потім з медулярних попередників, еритробластів. На кожній стадії і до рівня поліхроматофільного еритробласту кількість клітин збільшується шляхом поділу. Після стадії поліхроматофільного еритробласту клітини більше не діляться, а зазнають вузькоспеціалізованого дозрівання із синтезом гемоглобіну та прогресивним витісненням з ядра, що призводить до появи ретикулоцитів (молодих форм еритроцитів), а еритроцитів або еритроцитів дозріває.
I. Андрогенні рецептори та гемопоетичні клітини
Історично склалося так, що андрогени були першими лікарськими засобами, які ефективно збільшували кровотворення, і результати мали переважно еритробластичну лінію. Цілком ймовірно, що частина ефектів андрогенів на еритропоез насправді виникає внаслідок збільшення виробництва еритропоетину в нирках, але вплив андрогенів на еритропоез залежить від залученого метаболіту. Метаболіти 5b (5b-DHT та етіохоланолон) діють безпосередньо на стовбурові клітини (і попередники еритроїдів), тоді як метаболіти 5a (5a-DHT) діють головним чином за рахунок підвищення рівня ЕРО [3, 4, 30]. Погоджуючись з цими даними, було показано, що рецептор андрогену (РА) (рецептор метаболітів а) не виявляється у зрілих еритроцитах або ядерних попередниках еритроїдів [27], тоді як рецептор метаболітів b присутній на еритроїдних попередниках [ 3, 10]. Тестостерон також стимулює включення заліза в еритроцити [29].
Ефекти андрогенів не обмежуються ерітроїдною лінією. Експресія RA виявлена на CD34 + стовбурових клітинах [25]. RA також присутній на клітинах зернистої лінії, крім еозинофілів [27]. Обговорюється прямий (дія на гранульовані попередники) або непрямий (збільшення продукування факторів росту) характер дії андрогенів на гранулопоез, але їх вплив, хоч і помірний, доведений. Наприклад, у пацієнтів, які отримують андрогени від апластичної анемії, кількість їх гранулоцитів зростає досить паралельно рівні гемоглобіну [3]. Так само андрогени можуть бути використані для полегшення збору гранулоцитів [28]. Вплив андрогенів на гранулопоез, тим не менш, набагато скромніший, ніж вплив факторів гемопоетичного росту (ГМ-КСФ, Г-КСФ, фактор стовбурових клітин), і тому вони відіграють меншу роль у гематологічній терапії.
Експресія РА на мегакаріоцитах свідчить про вплив андрогенів на цю лінію. Дійсно, андрогени прискорюють відновлення тромбоцитів як на мишачих, так і на людських моделях хіміотерапії [21].
Щодо імунної системи, було зазначено, що значний відсоток чоловіків із гіпогонадизмом також виявляв аутоімунні патології, такі як ревматоїдний артрит. У цих пацієнтів спостерігається збільшення рівня CD4 + лімфоцитів [3]. У мишей відсутність андрогенів призводить до збільшення В-лімфоцитів, принаймні частково завдяки підвищеній сприйнятливості до IL-7 лімфоїдних попередників В [16]. RA відсутній у зрілих Т-лімфоцитах, але присутній у тимоцитах [33, 34]. Хоча відносно старі дані свідчать про "прямий" вплив андрогенів на функції Т-лімфоцитів (зокрема, продукція IL-4, IL-5 та інтерферону g), виявляється, що більша частина ефектів при меншій кількості in vivo пов'язана зі стадіями Розвиток лімфоцитів Т і В, а не прямий вплив на зрілі клітини периферичної крові [33]. Також ймовірно, що вплив андрогенів на розвиток Т і В значною мірою залежить від модуляції властивостей тимусної та медулярної строми [33].
II. Гематологічні ефекти андрогенної терапії
Як показання слід нарешті зазначити, що андрогени підвищують рівень 2,3-дифосфогліцерату в крові [36]. Це збільшення зменшує спорідненість гемоглобіну до кисню і, отже, сприяє кращій оксигенації тканин, навіть при постійному рівні гемоглобіну.
З імунологічної точки зору, андрогенна замісна терапія часто дозволяє збільшити кількість CD8 + Т-лімфоцитів [11] і може, в певних випадках, зменшити інтенсивність аутоімунних проявів, часто виявлених у контексті гіпогонадизму [6].
III. На практиці
Андрогени відіграють важливу роль у фізіологічному кровотворенні, але дефіцит андрогенів лише дуже скромно змінює характеристики крові. Зокрема, пацієнти з давнім гіпогонадизмом мають показники гематокриту та гемоглобіну, які насправді більше на нижній межі норми, ніж значно знижені. Замісна терапія андрогенами в основному приносить їм користь від метаболічних ефектів (апетит, м’язова маса), тоді як ефекти на кровотворення, хоча і є реальними, не є головними. Лікування андрогенами більше не є вибором для відновлення еритропоезу. Доведено, що рекомбінантний еритропоетин є ефективним у великій кількості випадків для відновлення нормальних рівнів гемоглобіну із зазвичай дуже незначними побічними ефектами.
Застосування андрогенів у контексті замісної терапії гіпогонадизму відповідає лише за незначні гематологічні ефекти у молодих пацієнтів, навіть при застосуванні надфізіологічних доз [5]. У людей похилого віку, особливо в контексті DALA, ризик поліцитемії більший [9, 15, 18, 24, 26, 32, 38, 41, 43] і вимагає спеціального контролю. Повідомлялося про підвищений цереброваскулярний ризик у літніх чоловіків, які отримували лікування первинного гіпогонадизму, у яких розвинувся гематокрит> 50% [26]. Нарешті, продемонстровано позитивний зв’язок між гематокритом та серцево-судинними захворюваннями та смертністю [7, 8, 42]. Тому необхідно підняти питання гематологічного нагляду:
- Коли гематокрит становить> 52% до початку терапії андрогенами, перше питання, яке потрібно поставити, полягає не в доцільності лікування, а в етіологічному дослідженні поліцитемії. Це відносна поліцитемія (за допомогою гіповолемії плазми) або справжня поліцитемія, яка може бути первинною (поліцитемія вірусна) або вторинною з причиною, яку слід дослідити.
Список літератури
1. BALLAL S.H., DOMOTO D.T., POLACK D.C., MARCIULONIS P., MARTIN K.J.: Андрогени посилюють ефекти еритропоетину при лікуванні анемії термінальної стадії ниркової хвороби. Am J Kidney Dis, 1991, 17, 29-33.
2. BASARIA S., DOBS A.S.: Андрогени та система кровотворення. В: Сучасна ендокринологія: Андрогени в здоров’ї та хворобах. Bagatell C.J., Bremner W.J., eds., Totowa, NJ, Humana Press Inc., 2003, 233-242.
3. BEATO M., HERRLICH P., SCHUTZ G.: Рецептори стероїдних гормонів: багато дійових осіб у пошуках сюжету. Клітина, 1995, 83, 851-857.
4. BESA E.C .: Переглянуто гематологічні ефекти андрогенів: альтернативна терапія при різних гематологічних станах. Семін Хематол, 1994, 31, 134-145.
5. BHASIN S., STORER TW, BERMAN N., CALLEGARI C., CLEVENGER B., PHILLIPS J., BUNNELL TJ, TRICKER R., SHIRAZI A., CASABURI R.: Вплив супрафізіологічних доз тестостерону на розмір м’язів і сила у нормальних чоловіків. N Engl J Med, 1996, 335, 1-7.
6. BIZZARRO A., VALENTINI G., DI MARTINO G., DAPONTE A., DE BELLIS A., IACONO G.: Вплив терапії тестостероном на клінічні та імунологічні особливості аутоімунних захворювань, пов’язаних із синдромом Клайнфельтера. J Clin Endocrinol Metab, 1987, 64, 32-36.
7. BURCH G.E., DEPASQUALE N.P.: Гематокрит у пацієнтів з інфарктом міокарда. Джама, 1962, 180, 62-63.
8. CARTER C., MCGEE D., REED D., YANO K., STEMMERMANN G.: Гематокрит та ризик ішемічної хвороби серця: Програма серця Гонолулу. Am Heart J, 1983, 105, 674-679.
9. CLAGUE J.E., WU F.C., HORAN M.A .: Труднощі при вимірюванні впливу замісної терапії тестостероном на функцію м’язів у літніх чоловіків. Int J Androl, 1999, 22, 261-265.
10. КЛАУСТРИ М., СУЛТАН С.: Андроген та еритропоез: докази рецептора андрогену в еритробластах з культур кісткового мозку людини. Horm Res, 1988, 29, 17-22.
11. D'ALESSANDRO N., GEBBIA N., BIONDO F., CAMPIO L., LETO G., TUMMINELLO F., RAUSA L.: Гемопоетичні ефекти 7 альфа, 17 бета диметилтестостерону. Pharmacol Res Commun, 1979, 11, 81-94.
12. ДАНІЕЛЛ Х.В .: Підсилення андрогену епоетину. J Clin Oncol, 2003, 21, 2224; відповідь автора 2224-2225.
13. DICKERMAN R.D., PERTUSI R., MILLER J., ZACHARIAH N.Y.: Андроген-індукований еритроцитоз: це еритропоетин? Am J Hematol, 1999, 61, 154-155.
14. DOBS AS, MEIKLE AW, ARVER S., SANDERS SW, CARAMELLI KE, MAZER NA: Фармакокінетика, ефективність та безпека трансдермальної системи тестостерону з посиленим проникненням у порівнянні з ін’єкціями тестостерону енантату, що проводяться раз на два тижні для лікування гіпогонадальних чоловіки. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, 3469-3478.
15. DRINKA P.J., JOCHEN A., CUISINIER M., BLOOM R., RUDMAN I., RUDMAN D. J Am Geriatr Soc, 1995, 43, 899-901.
16. ELLIS T.M., MOSER M.T., LE P.T., FLANIGAN R.C., KWON E.D.: Зміни в периферичних В-клітинах та попередниках В-клітин після абляції андрогену у мишей. Int Immunol, 2001, 13, 553-558.
17. GAUGHAN WJ, LISS KA, DUNN SR, MANGOLD AM, BUHSMER JP, MICHAEL B., BURKE JF: 6-місячне дослідження низьких доз рекомбінантного еритропоетину людини окремо та в комбінації з андрогенами для лікування анемії при хронічному гемодіалізі пацієнтів. Am J Kidney Dis, 1997, 30, 495-500.
18. HAJJAR R.R., KAISER F.E., MORLEY J.E.: Результати довгострокової заміни тестостерону у літніх чоловіків з гіпогонадою: ретроспективний аналіз. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 3793-3796.
19. HARMAN S.M., PABST K.M., MUNZER T., AL. Е .: Побічні ефекти, що спостерігаються у здорових жінок та чоловіків віком від 65 років, які отримують лікування ГР та заміщення статевих стероїдних гормонів [реферат 1635] Праці Ендокринного товариства, 82-а щорічна зустріч: 21-24 червня 2000 р. MD: Ендокринне товариство; 2000: стор 395, 2000.
20. HAWKINS W.W., SPECK E., LEONARD V.G.: Зміни рівня гемоглобіну з віком та статтю. Кров, 1954, 9, 999-1007.
21. ХОРН Ю., ГАЛДЕН А., ГОРДАН Г.С .: Тромбоцитистимулюючі ефекти 7-бета, 17-альфа-диметилтестостерону (калустерон). Кров, 1972, 40, 684-687.
22. ДЖАФФЕ М.Д .: Вплив тестостерону ципіонату на депресію сегмента ST після навантаження. Br Heart J, 1977, 39, 1217-1222.
23. JOCKENHOVEL F., VOGEL E., REINHARDT W., REINWEIN D.: Вплив різних режимів замісної терапії андрогенами на еритропоез. Eur J Med Res, 1997, 2, 293-298.
24. KENNY A.M., PRESTWOOD K.M., GRUMAN C.A., MARCELLO K.M., RAISZ L.G.: Вплив трансдермального тестостерону на кістки та м’язи у літніх чоловіків із низьким рівнем біодоступності тестостерону. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2001, 56, M266-272.
25. KHETAWAT G., FARADAY N., NEALEN M.L., VIJAYAN K.V., BOLTON E., NOGA S.J., BRAY P.F. Кров, 2000, 95, 2289-2296.
26. KRAUSS D.J., TAUB H.A., LANTINGA L.J., DUNSKY M.H., KELLY C.M.: Ризики зміни об’єму крові у гіпогонадальних чоловіків, які отримували тестостероновий енантат від еректильної імпотенції. J Urol, 1991, 146, 1566-1570.
27. МАНТАЛАРІС А., ПАНОСКАЛЬЦІС Н., САКАЙ Ю., БОРН П., ЗМІНА С., МЕСІНГ Е.М., У. Й. Х.: Локалізація експресії рецепторів андрогенів у кістковому мозку людини. Дж. Патол, 2001, 193, 361-366.
28. MCCREDIE K.B., FREIREICH E.J., HESTER J.P., VALLEJOS C.: Збільшений збір гранулоцитів за допомогою сепаратора клітин крові та додавання етіохоланолону та гідроксиетилкрохмалю. Трансфузія, 1974, 14, 357-364.
29. МОЛІНАРІ П.Ф., РОСЕНКРАНЦ Х.: Еритропоетична активність та андрогенні наслідки 29 похідних тестостерону у щурів з орхіектомією. J Lab Clin Med, 1971, 78, 399-410.
30. MOORADIAN A.D., MORLEY J.E., KORENMAN S.G.: Біологічна дія андрогенів. Endocr Rev, 1987, 8, 1-28.
31. МОРІЯМА Ю., ФІШЕР Й. В.: Вплив тестостерону та еритропоетину на утворення колонії еритроїдів у культурах кісткового мозку людини. Кров, 1975, 45, 665-670.
32. MORLEY J.E., PERRY H.M., 3RD, KAISER F.E., KRAENZLE D., JENSEN J., HOUSTON K., MATTAMMAL M., PERRY H.M., JR.: Ефекти замісної терапії тестостероном у старих гіпогонадальних чоловіків: попереднє дослідження. J Am Geriatr Soc, 1993, 41, 149-152.
33. OLSEN N.J., KOVACS W.J.: Вплив андрогенів на розвиток Т і В лімфоцитів. Immunol Res, 2001, 23, 281-288.
34. OLSEN N.J., WATSON M.B., KOVACS W.J.: Дослідження імунологічної функції у мишей з дефектною андрогенною дією. Різниця між змінами імунної функції внаслідок гормональної нечутливості та змінами внаслідок інших генетичних факторів. Імунологія, 1991, 73, 52-57.
35. PALIS J., SEGEL G.B.: Біологія розвитку еритропоезу. Blood Rev, 1998, 12, 106-114.
36. PARKER J.P., BEIRNE G.J., DESAI J.N., RAICH P.C., SHAHIDI N.T.: Індуковане андрогенами збільшення рівня 2,3-дифосфогліцерату червоних клітин. N Engl J Med, 1972, 287, 381-383.
37. PERRY C., SOREQ H.: Транскрипційна регуляція еритропоезу. Точне налаштування комбінаторних багатодоменних елементів. Eur J Biochem, 2002, 269, 3607-3618.
38. SIH R., MORLEY J.E., KAISER F.E., PERRY H.M., 3RD, PATRICK P., ROSS C. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, 1661-1667.
39. SINGH AB, HSIA S., ALAUPOVIC P., SINHA-HIKIM I., WOODHOUSE L., BUCHANAN TA, SHEN R., BROSS R., BERMAN N., BHASIN S.: Вплив різних доз Т на чутливість до інсуліну, ліпіди в плазмі, аполіпопротеїни та С-реактивний білок у здорових молодих чоловіків. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, 136-143.
40. SNYDER PJ, PEACHEY H., BERLIN JA, HANNOUSH P., HADDAD G., DLEWATI A., SANTANNA J., LOH L., LENROW DA, HOLMES JH, KAPOOR SC, ATKINSON LE, STROM BL: Вплив тестостерону заміщення у гіпогонадальних чоловіків. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 2670-2677.
41. SNYDER PJ, PEACHEY H., HANNOUSH P., BERLIN JA, LOH L., HOLMES JH, DLEWATI A., STALEY J., SANTANNA J., KAPOOR SC, ATTIE MF, HADDAD JG, JR., STROM BL: Вплив лікування тестостероном на мінеральну щільність кісток у чоловіків старше 65 років. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, 1966-1972.
42. SORLIE P.D., GARCIA-PALMIERI M.R., COSTAS R., JR., HAVLIK R.J.: Гематокрит та ризик ішемічної хвороби серця: Програма охорони здоров’я Пуерто-Рико. Am Heart J, 1981, 101, 456-461.
43. TENOVER J.S .: Вплив добавок тестостерону на старіння чоловіка. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75, 1092-1098.
44. TENOVER J.S .: Тестостерон для всіх? Праці Ендокринного товариства, 80-та щорічна зустріч; 24-27 червня 1998 р .; Новий Орлеан, Лос-Анджелес: Бетесда, М. 1998: 24. Анотація S28-22, 1998.
45. TOHGI H., YAMANOUCHI H., MURAKAMI M., KAMEYAMA M.: Значення гематокриту як фактора ризику при інфаркті мозку. Інсульт, 1978, 9, 369-374.