Анотація 1330 Захист від інсулінорезистентності та ожиріння шляхом делеції сфінгозин-1-фосфату

Вступ: Цукровий діабет 2 типу (T2DM) є одним із найпоширеніших хронічних захворювань у всіх промислово розвинутих країнах. ЦД тісно пов’язаний із ожирінням та визначальним фактором ризику серцево-судинної захворюваності та смертності. Незважаючи на значні досягнення у ранньому виявленні та терапії, необхідні нові фармакологічні методи лікування, особливо ті, що стосуються серцево-судинного ризику, пов'язаного з СД. Біоактивний сфінголіпідний сфінгозин-1-фосфат (S1P) зустрічається в плазмі головним чином у ЛПВЩ і має вирішальні вазоактивні, антигіпертензивні та кардіопротекторні властивості як безпосередньо, так і в контексті ішемічної попередньої підготовки. У той же час сфінголіпіди відіграють важливу роль у ряді метаболічних захворювань. Участь S1P та його рецепторів у патогенезі СД та ожиріння, спричиненого дієтою (DIO), в основному невідома.

інсулінорезистентності

Гіпотеза: Зміни метаболізму S1P відіграють причинну роль у патогенезі ДІО та резистентності до інсуліну.

Методи: Генетичне збільшення концентрацій S1P у плазмі та тканин S1P у мишей за рахунок індукованої тамоксифеном глобальної делеції S1P ліази, єдиного ферменту, відповідального за незворотну деградацію S1P (миші actb-CreERT2-Sgpl1flox/flox). Аналіз метаболізму глюкози та інсуліну за допомогою тестів толерантності до глюкози (GTT) та тестів толерантності до інсуліну (ITT) за нормо- та висококалорійної жирної дієти (HFD). Мас-спектрометрія (LC-MS/MS) для сфінголіпідів. Гістоморфометрія для розміру адипоцитів. МРТ для аналізу жирової тканини всього тіла.

Результати: Видалення S1P-ліази призвело до зниження ваги (8%) за нормокалорійної дієти, що супроводжувалося зменшенням білої жирової тканини (WAT), зменшенням концентрації лептину в плазмі, зменшенням середнього розміру адипоцитів і придушенням генів специфічної диференціації жирової тканини (LPL, CD36, PPARγ, CEBPα). Крім того, тварини з дефіцитом ліази S1P мали значно кращу толерантність до глюкози та підвищену чутливість до інсуліну порівняно з контрольними тваринами. Як і слід було очікувати, контрольні тварини набрали величезну вагу під час ВЧС (24%), а їх перогонадальний ВАТ збільшився на 127%. На відміну від цього, у тварин із дефіцитом ліази S1P ні маса тіла, ні маса ВАТ, ні розмір адипоцитів не змінювалися. Під час HFD у контрольних тварин розвинулась патологічна толерантність до глюкози та велика резистентність до інсуліну, що в підсумку призвело до зниження концентрації інсуліну в плазмі. Навпаки, толерантність до глюкози, чутливість до інсуліну та рівень інсуліну залишались незмінними у тварин із дефіцитом ліази S1P при HFD. В даний час характеризуються відповідальні механізми та рецептори S1P.

Висновок: Модифікація рівнів S1P in vivo захищає від DIO та резистентності до інсуліну і може стати основою для нових терапевтичних та профілактичних підходів щодо T2DM. Взаємозв'язок між антидіабетогенними та кардіопротекторними ефектами S1P може надати нові терапевтичні можливості для серцево-судинних захворювань, пов'язаних з T2DM.