Антибактеріальні сульфаніламіди

Короткий зміст аркуша

Перше клінічне застосування сульфаніламідів датується 1935 роком, і ці продукти відкрили еру системного антибактеріального лікування.
Буде синтезовано кілька тисяч молекул, і близько тридцяти будуть предметом клінічного розвитку.
Відкриття їх механізму дії знаменує собою початок великої дослідницької програми з антиметаболітів, яка призведе до триметоприму (ТМП), антифолата, що діє в синергії з сульфаніламідами.
Комбінація сульфаметоксазол - триметоприм буде продаватися в 1968 році під міжнародною непатентованою назвою котримоксазол.

антибактеріальні

Надзвичайно широкий спектр дії сульфаніламідів досяг їхнього початкового успіху, але сьогодні стійкість, набута як хромосомною, так і плазмідною природою, з великою частотою впливає на весь спектр сульфаніламідів (наприклад, від 25 до 40% міст ентобактерій та від 20 до 40% S. aureus), як у ТМП.
Єдиними безперечними показаннями котримоксазолу є легеневий пневмоцистоз, чутливі стафілококові кісткові інфекції та нейро-менінгеальний лістеріоз за певних умов.

Спосіб дії сульфаніламідів має "залежний від часу" тип, з можливістю пост-антибіотичного ефекту близько 2 годин in vitro, при цьому ТМП значно більший. Існує сильний ефект посіву сульфаніламідів, як і при ТМП.

Фармакокінетика цих сполук відзначається сильною міжособистісною мінливістю залежно від віку та ступеня ниркової недостатності.
Добре переноситься низькими дозами, котримоксазол створює реальні проблеми при застосуванні високих доз, особливо гематологічних розладів, в принципі виправлених додаванням фолієвої кислоти (з несумісними результатами у хворих на СНІД).

Моніторинг лікування призводить до обговорення переваг терапевтичного моніторингу плазми.
На додаток до гематологічного біологічного моніторингу, необхідний ретельний клінічний моніторинг, щоб уникнути серйозних алергічних випадків шляхом негайного припинення лікування у разі будь-яких шкірних проявів.

Елементи ECN

Існуючі ліки

Поступовий розвиток стійкості з початку 1970-х років особливо вплинув на сульфаніламіди, що призвело до виведення з ринку багатьох спеціальностей. Сьогодні, якщо дотримуватися антибактеріальних препаратів, у Франції продається лише 5 продуктів або їх комбінацій:
- Сульфадіазин (АдіазинÒ)
- Сульфаметизол (Руфол)
- Комбінація сульфафуразолу та еритроміцину етилсукцинату (ПедіазолÒ)
- Котрімоксазол: сульфаметоксазол (SMZ) + триметоприм (TMP) (BactrimÒ, EusaprimÒ)
- Триметоприм (WellcoprimÒ)

До цього короткого списку ми повинні додати комбінацію сульфадоксин + піриметамін (Fansidar®), показанням якої є суворо малярія через P. falciparum, стійкий до нівахіну.

Механізми дії різних молекул

Сульфаніламіди та триметоприм блокують синтез фолату на наступних стадіях і, таким чином, інгібують метаболічні шляхи, які залежать від цього. Зрештою, це буде вироблення ДНК, РНК та білків, на які вплине.

Мал. 1: метаболізм фолієвої кислоти та точки впливу сульфаніламіду

- Заголовок:
DHPS: дигідроптероатсинтетаза
DHFR: дигідрофолатредуктаза
СН: Циклогідролаза
TMS: Тимідилатсинтетаза
Звалище: Змін. Дексосюридил

Сульфаніламіди інгібують дигідроптероат-синтетазу (DHPS), попередник дигідрофолієвої кислоти і, крім того, на цьому ж етапі відіграють роль помилкового субстрату, замінюючи пара-амінобензойну кислоту, подібної хімічної структури.

Мал. 2: загальна хімічна структура сульфаніламідів

Ця дія, яка в кінці ланцюга повинна призвести до критичного зменшення пулу ТГФ і, отже, до блокування синтезу пуринів, має відносно тривалий ефект, оскільки з’являється лише через кілька поколінь бактерій; триметоприм блокує наступний етап, тобто дігідрофолатредуктази (DHFR). Це блокування відбувається швидко.

Поєднання сульфонілсечовини та ТМФ дозволяє отримати помітну синергію завдяки послідовному пригніченню синтезу фолатів.

Харчовий прийом фолієвої кислоти дозволяє уникнути проявів дефіциту сульфаніламідів (мегалобластна анемія з лейкопенією, нейтропенією та тромбоцитопенією, а також неврологічних, травних та шкірних розладів); що стосується TMP, то його висока специфічність щодо бактеріального DHFR (спорідненість у 10 000 - 50 000 разів більша, ніж у клітин ссавців) гарантує хорошу переносимість. Як би там не було, доповнення фолієвою кислотою (їжа) або фолієвою кислотою (ліками) не ризикує порушити бажаний антибактеріальний ефект, оскільки бактеріальні клітини не пропускають фолієву кислоту (вони синтезують їх de novo з „аміно-бензойної кислоти“). ).

Корисні клінічні ефекти

З огляду на значний розвиток набутої резистентності, показання до сульфаніламідів або ТМП майже всі повинні зникнути, чи то сульфаметизол (Руфол), чи ТМП (WellcoprimÒ) при інфекціях сечовивідних шляхів, чи це комбінація сульфафуразол-еритроміцин (Педіазол) при дитячих інфекціях вуха . Залишаючись без консенсусу, ця асоціація, яка все ще широко використовується в міській педіатрії, настійно не рекомендується.

Єдиними показаннями, які не обговорюються і які залишаються, є:

- Котрімоксазол при легеневому пневмоцистозі
- Котрімоксазол при сприйнятливих стафілококових інфекціях кістки
- Котрімоксазол при нейро-менінгеальному лістеріозі, як окремо, так і поперемінно з комбінацією амоксицилін + аміноглікозиди.

Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів

>>> Спектр і механізми опору:

Надзвичайно широкий спектр сульфаніламідів (лише S. faecalis та лактобактерії є стійкими до природи) зробив свій початковий успіх; сьогодні набута стійкість, як хромосомна, так і плазмідна за своєю природою, з великою частотою впливає на весь спектр сульфаніламідів (наприклад, від 25 до 40% міських ентобактерій і від 20 до 40% S. aureus), наприклад, до ТМП (таблиці 1 та 2). Що стосується синергетичного ефекту комбінації SMZ-TMP, він виявляється лише у приблизно 40-50% BGN, чутливих до цих двох компонентів, а також щодо коефіцієнтів концентрації, які не завжди виявляються in vivo; нарешті, у випадку штамів сульфаніламід-R ця синергія зникає.

У комбінації SMZ + TMP штами, для яких коефіцієнти MIC менше або дорівнюють 2 мг/л для TMP та 38 mg/l для SMZ, вважаються чутливими.

Спосіб дії сульфаніламідів має тип "залежний від часу". Оптимальний рН SMZ/TMT близький до 7; будь-яка модифікація призводить до збільшення MIC. Постантибіотичний ефект (ЕРА) сульфаніламідів становить близько 2 годин in vitro; показник ТМП значно вищий. Нарешті, спостерігається сильний ефект посіву сульфаніламідів, як і при ТМФ, від 10 6 -10 7 КУО/мл.

>>> Таблиця 1 - Механізми стійкості до сульфаніламідів відповідно до генетичного детермінізму *

Зниження проникності

Гіперпродукція ПАБ

Зниження проникності

Гіперпродукція DHPS

DHPS мутований стійкий

* Резистентність до сульфаніламідів часто транспозована, тому хромосомна або плазмодидна.

(за Гербо та Гольдштейном. Триметоприм та сульфаніламіди у: Courvalin P, Goldstein F, Philippon A, Sirot J, eds, L’antibiogramme. Paris: Maloine, 1990)
DHPS: дигідроптероатсинтетаза; PAB: пара-амінобензойна кислота

>>> Таблиця 2 - Механізми стійкості до триметоприму відповідно до генетичного детермінізму *

Зниження проникності: у Klebsiella, Enterobacter та Serrati стійкість, пов’язана з налідиксовою кислотою та левоміцетином

Додатковий DHFR (принаймні 3 різних типи)

Ауксотрофія тиміну, кілька мутантів (thyA, thyB, deoB, deoC, nrdA), гіперпродукція DHFR

Мутований стійкий DHFR

* Стійкість до триметоприму часто транспозована, отже хромосомна або плазмодидна, а потім пов'язана із синтезом додаткового DHFR.

(за Гербо та Гольдштейном. Триметоприм та сульфаніламіди у: Courvalin P, Goldstein F, Philippon A, Sirot J, eds, L’antibiogramme. Paris: Maloine, 1990)

Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики

З огляду на попередні зауваження, не буде доречним документування продуктів, крім котримоксазолу, тобто SMZ та TMP. Кількісні дані плазми представлені в таблиці 3. Вони дозволяють отримати такі коментарі:

- Обидва SMZ і TMP демонструють дуже високу біодоступність у роті.

- Їх відсоток зв’язування з білками плазми не призводить до побоювання взаємодії препаратів на цьому рівні.

- Обсяги розподілу показують, що SMZ розподіляється по суті у позаклітинній воді, тоді як TMP є предметом сильного внутрішньоклітинного проникнення, що пояснює концентрацію тканин в цілому вище, ніж концентрація в плазмі. Концентрації, що спостерігаються у "відповідних" тканинах (кістках, лікворі, бронхіальному секреті та паренхімі легенів), наведені в таблиці 4.

- Ці 2 молекули мають період напіввиведення приблизно від 10 до 12 годин; в обох випадках елімінація є змішаною, метаболічною та нирковою з нирковим переважанням для ТМП та метаболічною для СМЗ, причому остання фактично ацетилюється на 80% із генетичним поліморфізмом, що пояснює дуже високу мінливість у константах елімінації (період напіввиведення, кліренси, склад та швидкість виведення сечі).

- Для SMZ, як і для TMP, елімінація сечі поєднує в собі клубочкову фільтрацію, канальцеву секрецію та проксимальну канальцеву реабсорбцію, причому остання може бути заблокована після модифікації рН сечі, що викликає іонізацію продукту, що підлягає усуненню:
Залуження сечі з підвищеною швидкістю виведення СМЗ.
Підкислення сечі до збільшення швидкості виведення ТМП.

- Нарешті, з точки зору фармакокінетичного профілю, пероральний та ІМ шляхи та інфузія 30-45 хв забезпечують істотно накладаються криві плазми.

>>> Фармакокінетика плазми котрімоксазолу (SMZ/TMT), комбінації сульфаметоксазолу (SMZ) та триметоприму (TMP)