Антидепресанти Несподівані ефекти терапії
Еккерт, Надін
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну є найбільш часто призначаються антидепресантами. Вважається, що вони мають мало побічних ефектів і добре переносяться. Однак порівняно мало відомо про довгострокові ефекти та побічні ефекти цих речовин, хоча вони доступні так довго.
Пізніша література повідомляє як про позитивні додаткові ефекти селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), наприклад потенційний ефект проти деменції, так і про можливі негативні ефекти, такі як збільшення смертності у хворих на пухлину, які отримували СІЗЗС. На цьогорічному конгресі Німецького товариства з психіатрії та психотерапії, психосоматики та неврології (DGPPN) у Берліні було проведено симпозіум, присвячений ефектам СІЗЗС, які виходять за рамки ефективності антидепресантів, - що іноді може викликати невдоволення у пацієнтів та практиків, але іноді також пробуджує нову надію.
Лікар. вип. нац. Клаудія Бартельс з клініки психіатрії та психотерапії Університетського медичного центру Геттінген заявила, що СІЗЗС можуть бути корисними для лікування деменції. Загальновідомо, що для цієї клінічної картини терміново потрібні ефективні варіанти терапії. Вже сьогодні майже 50 мільйонів людей у всьому світі живуть з деменцією, нагадав психолог, до 2050 року ця кількість, як очікується, зросте значно більше 100 мільйонів (1). Дослідження показують, що депресія пов’язана з подвоєнням ризику деменції (2). Зв'язок між депресією похилого віку та деменцією особливо виражена (3).
Депресія як фактор ризику
Як саме пов’язані деменція та депресія, досі незрозуміло, пояснив Бартельс. Чи справді депресія є незалежним фактором ризику, модифікація якого може позитивно вплинути на розвиток деменції, чи існують просто загальні фактори ризику? Депресія є якоюсь продромальною формою деменції чи абсолютно незалежним збігом обставин?
Доведено, що СІЗЗС також мають антидепресивний ефект у пацієнтів старшого віку. "Що стосується впливу СІЗЗС на амілоїдну патологію або деменцію (хвороби Альцгеймера), є різні позитивні результати досліджень на тваринах та доклінічних досліджень, але клінічні тести та дослідження реєстру дають суперечливі результати", - сказав Бартельс (4–9).
Однак, за словами психолога, часто досліджували лише невеликі зразки, і лише декілька досліджень були перспективними. Крім того, лікування СІЗЗС, яке зазвичай тривало лише кілька тижнів, розпочинали лише тоді, коли деменція вже була очевидною. І, за словами Бартельса, для оцінки когнітивних результатів використовувався лише Міні-тест на психічний стан (MMST).
Чи може переназначення препарату - як це відомо також із статинів та НПЗЗ - все ще бути привабливою альтернативою за відсутності причинно-наслідкової та модифікуючої хвороби терапії? Ефект мав би велике клінічне значення: На сьогоднішній день не існує первинної профілактики деменції, проте вторинна профілактика, затримка перебігу хвороби, вважає, що Bartels цілком можлива. Дослідження ще в 1987 році показало, що якщо початок деменції можна відстрочити на 5 років, поширеність буде зменшена вдвічі (10). Вторинні профілактичні підходи можуть розпочатися на стадії легкого когнітивного порушення (МКР). 20% людей старше 60 років страждають від ІМП, і 40% з них розвивають деменцію протягом 3–10 років (11).
Це гарне вікно часу для втручання, тому Бартельс. Тому разом із колегами вона дослідила в когорті Ініціативи нейровізуалізації хвороби Альцгеймера, як СІЗЗС впливають на перетворення ІМК у деменцію у людей, що мають депресію в анамнезі (12). "Ми змогли показати, що СІЗЗС пов'язані із затримкою перебігу хвороби; у тих, хто лікувався СІЗЗС, деменція розвинулася пізніше", - сказав Бартельс.
Джерелом даних було проспективне багатоцентрове спостережне дослідження, яке розпочалось у 2004 р. Із більш ніж 1500 учасників - здорових людей контролю, людей з ІМЦ та людей із ранньою хворобою Альцгеймера. Вивчено хід когнітивних, клінічних, візуалізаційних, біохімічних та генетичних маркерів. Метою було раннє виявлення хвороби Альцгеймера та розробка біологічних маркерів.
Кількість учасників, які мали право на дослідження СІЗЗС, проте була досить скромною: загалом 67 учасників з історією депресії отримували лікування СІЗЗС, з них 38 - тривале лікування принаймні 4 роки.
Затримка деменції
У пацієнтів з МКІ з депресією в анамнезі, які лікувались СІЗЗС більше 4 років, деменція проявлялася в середньому на 3 роки пізніше, ніж у учасників з депресією в анамнезі, які отримували інший антидепресант або взагалі не отримували проходив лікування. Це також було вірно у порівнянні з пацієнтами з ІМС без депресії в анамнезі. Таким чином, довготривале використання СІЗЗС може затримати перехід від МКІ до деменції Альцгеймера, сказав Бартельс, але це тепер доведеться підтвердити в перспективному клінічному дослідженні в довгостроковій перспективі.
Вона зазначила, що в анамнезі депресія або терапія антидепресантами не впливали на біомаркери ліквору, такі як амілоїд бета або тау. Однак, за словами Бартельса, цілком можливо, що інші методи обстеження просто необхідні для відповідного виявлення, амілоїдного ПЕТ або вимірювання курсу в спинномозковій рідині. Асоціація також може базуватися на іншому механізмі.
Приблизно 50–70% людей з депресією страждають від сексуальної дисфункції (при СІЗЗС або в будь-якому випадку через депресію) (13). "Але про це потрібно запитати пацієнта, лише дуже мало хто говорить це самостійно", - сказав проф. мед. Тілман Крюгер з клініки психіатрії, соціальної психіатрії та психотерапії Ганноверської медичної школи.
Серотонінергічна система відповідає за настрій, пізнання, контроль імпульсів і переважно сексуальне гальмування. З усіх відомих рецепторів серотонінергічної системи лише рецептор 5-HT1A має сексуально стимулюючий ефект (14). Погляд на нервові кореляти статевої дисфункції при МРТ-зображенні показує, чому СІЗЗС є перешкодою для статевої функції. Після введення пароксетину нейрональна активність мозку перестає реагувати настільки сильно на сексуальні подразники - це видно із зменшення СЛІНКОЇ реакції (15). Крім того, знижується дофамінергічна активність у nucleus accumbens (16).
За словами Крюгера, антидепресанти можуть мати як короткочасний, так і довгостроковий вплив на статеві функції. Підвищення серотонінергічного тонусу в синаптичній щілині часто призводить до сексуального гальмування, яке в основному опосередковується через рецептори 5HT1B, 5HT1C і 5HT2C. В результаті під час лікування виникають статеві дисфункції.
Стійка статева дисфункція
Сексуальна дисфункція після СІЗЗС (PSSD) - яка спостерігається переважно у чоловіків - це коли сексуальна дисфункція, яка сталася під час лікування, зберігається після припинення лікування. Опитування на Інтернет-форумі, присвяченому темі PSSD, з 532 учасниками показало можливий PSSD у 183 учасників та дуже ймовірний PSSD у 23 учасників, з яких лише 20% були жінками (17). У червні 2019 року EMA визнала стійку статеву дисфункцію після терапії СІЗЗС та ЯНЗІ; деякі СІЗЗС тепер мають попереджувальний ярлик (18).
У жінок у рідкісних випадках може спостерігатися стійке порушення збудження статевих органів (ПГАД), етіопатологія та клінічні особливості яких поки що мало відомі, повідомляє Крюгер (див. Рамку [19]). Його висновок: Поодиноке підвищення серотонінергічного тонусу зменшує негативні емоції - але також позитивні - а також лібідо та інші статеві функції. Тому пацієнтів слід інформувати про можливе тривале порушення сексуальності навіть після закінчення лікування СІЗЗС.
Крюгер закликав психіатрів задуматися про призначення інгібітору PDE-5 для чоловіків із індукованою СІЗЗС сексуальною дисфункцією: "Психіатри неодмінно повинні набути з цим досвіду". Однак партнер завжди повинен бути включений, підкреслив він.
На додаток до деменції та статевої дисфункції, дослідження вказують, що СІЗЗС також можуть впливати на метаболізм кісток. "Люди з депресією демонструють старіння кісткової системи на 5-10 років", - повідомляє проф. мед. Ульріх Швайгер з клініки психіатрії та психотерапії медичного університету в Любеку. Мета-аналіз показує, що депресія пов'язана зі значно зниженою щільністю кісткової тканини в поперековому відділі хребта, стегнової кістки та стегна (18).
Існує багато можливих механізмів, що лежать в основі: дисрегуляція гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи при гіперкортицизмі, порушення регуляції гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи з низькими концентраціями тестостерону або естрогену, активація імунної системи з підвищеною концентрацією ІЛ-1, IL-6, TNF-альфа, CRP та MCP-1, зміни поведінки при зниженні фізичної активності та підвищеному споживанні алкоголю, нікотину та інших речовин - або вплив антидепресантів.
Наприклад, дослідження на тваринах показують, що сертралін перешкоджає загоєнню дефектів кісток в зубній зоні (21). У короткостроковій перспективі флуоксетин має антирезорбтивну дію, перешкоджаючи диференціюванню остеокластів. У довгостроковій перспективі спостерігається підвищення симпатичного тонусу, пов’язане із серотоніном, що посилює резорбцію кісток і призводить до чистого ефекту порушення формування кісток та збільшення втрати кісткової тканини (22). Існує мало досліджень щодо СІЗЗС та щільності кісткової тканини у людей, і ці кілька не виявляють впливу антидепресантів (23). Однак популяційне дослідження поширеності з Данії показало, що терапія СІЗЗС пов'язана з підвищеним ризиком переломів (24).
Підсумовуючи, за словами Швайгера, можна сказати, що депресія пов’язана з меншою щільністю кісткової тканини. У дослідженнях на тваринах антидепресанти мали б несприятливий вплив на метаболізм кісток. У людини вони пов’язані зі збільшенням частоти переломів. Вплив антидепресантів на щільність кісткової тканини у людини не визначений.
Ефект терапії СІЗЗС у хворих на рак також викликає питання. Потреба є: проф. Д-р мед. Кай Кал із клініки психіатрії, соціальної психіатрії та психотерапії в медичній школі в Ганновері повідомив, що 15–25% хворих на пухлини страждали на велику депресію. Відомо, що психофармакологічна терапія ефективна у онкологічних хворих. Рекомендація S3 щодо депресії рекомендує пропонувати фармакотерапію антидепресантами, особливо СІЗЗС, у разі супутніх захворювань середнього та важкого депресивного розладу та пухлинних захворювань (25).
Але: Більшість речовин не перевіряються на канцерогенність у дослідженнях щодо затвердження. "Тест на мутагенність не є на перший план у звичайному процесі затвердження", - говорить Кел.
Серотонінергічна система з її рецепторами 5НТ має не тільки центральне значення. У багатьох пухлинах є рецептори 5НТ, які регулюють мітогенну активність. Серотонін модулює внутрішньоклітинну передачу сигналу. Наприклад, вплив клітинної лінії остеосаркоми на серотонін призвело до активації мітогенних факторів лише через 10 хвилин (26). Іншим можливим механізмом є індуковане SSRI клітинне поглинання глюкози, продовжує Кел. Посилене засвоєння глюкози означає кращу метаболічну активність і, отже, швидший ріст пухлини або більш ранні рецидиви.
Вплив на прогресування пухлини
Різні дослідження дали тривожні результати: Наприклад, жінки з епітеліальним раком яєчників, які приймали СІЗЗС, прогресували значно раніше. Автори підозрюють, що СІЗЗС змінюють концентрацію серотоніну в мікросередовищі пухлини, що призводить до посиленої проліферації (27). А у великій когорті раку молочної залози споживання СІЗЗС асоціювалось із 27% вищою смертністю від раку молочної залози (28). У своїй роботі Кел досліджував мітогенну активність клітинних ліній раку яєчників та молочної залози після стимуляції СІЗЗС. Тут не було негативного ефекту: клітини карциноми яєчників не суттєво проліферували. Крім того, не спостерігалося значного збільшення поглинання глюкози в клітинах раку молочної залози. Досить обнадійливим, підрахував Кал, але це лише попередні результати, оскільки тести проводились лише на пухлинних клітинах, а не в самій пухлині.
На запитання, чи слід лікувати хворих на рак молочної залози, які страждають на депресію, за допомогою СІЗЗС, Кел відповів ствердно: Навіть якщо рак рецидивує, лікування слід продовжувати, оскільки депресію з можливими наслідками для способу життя та прихильності слід класифікувати як набагато небезпечнішу, ніж терапія СІЗЗС. Надін Еккерт
Література в Інтернеті:
www.aerzteblatt.de/lit5019
або за допомогою QR-коду.
Небажане сексуальне збудження
Постійний розлад збудження статевих органів (ПГАД) відноситься до стійкого статевого збудження статевих органів та клітора протягом більш тривалого періоду часу. Це майже виключно стосується жінок. Оргазм не зменшує збудження. Це відбувається незалежно від реального статевого потягу пацієнта. Постійне сексуальне збудження сприймається як потворне у повсякденному житті і створює значний рівень страждань. Інтернет-опитування 103 жінок із ПГАД показало, що можливими тригерами є сексуальна стимуляція, мастурбація, стрес та тривога. Жінки описують відчуття як болючі, включаючи дизестезію та алодинію. Деякі пацієнти відчувають біль при сечовипусканні, симптоми, що нагадують інтерстиціальний цистит, синдром неспокійних ніг та невралгію пудендалу.