Антигіпертензивні препарати Невизначеність через потенційно серйозні побічні ефекти

Хаусберг, Мартін; Тренквальдер, Пітер; Вайссер, Бурхард; Крдмер, Бернхард К.

антигіпертензивні

Публікації щодо канцерогенності інгібіторів АПФ та гідрохлоротіазиду (HCT) розходяться. Як слід класифікувати наявні дані - також з урахуванням загального способу дії в організмі людини? Рекомендації для практики.

Побічні ефекти антигіпертензивних препаратів публікуються знову і знову. Нині основна увага приділяється потенційній канцерогенності інгібіторів АПФ та гідрохлоротіазиду (HCT). Діуретик зазвичай використовують як комбінованого партнера, коли не вдається досягти адекватного зниження артеріального тиску лише за допомогою іншої діючої речовини. Гідрохлоротіазид є одним із найбільш часто призначаються препаратів серед усіх. У 2017 році, згідно з доповіддю про регулювання лікарських засобів, було 312,4 мільйона добових доз.

Оцінка ризиків Європейським агентством з лікарських засобів EMA (Комітет з оцінки ризиків фармаконагляду) призвела до публікації загального опису 17 жовтня щодо всіх препаратів, що містять HCT (2). Він передбачає, що всі пацієнти, які лікуються ГКТ

  • Ви повинні бути проінформовані про ризик раку шкіри (спіналіоми та базаліоми),
  • необхідно вказати на необхідність заходів із захисту від сонця,
  • Їм слід рекомендувати регулярні дерматологічні огляди та
  • також слід проводити біопсію підозрілих уражень.

Можливе припинення або здійснення терапії HCT рекомендується лише пацієнтам із підтвердженим раком шкіри.

З огляду на результуючу невизначеність, Наукові заяви та керівні принципи Німецької ліги гіпертонії розглядали ситуацію з дослідженням. Відповідно до цього, основними засадами «Повної настанови» є 2 дослідження датського реєстру, засновані на національних джерелах даних (включаючи данський реєстр раку та рецептів). Вони демонструють кумулятивний, залежний від дози взаємозв'язок між HCT та немеланомним раком шкіри (базаліоми та спіналіоми). Відповідно, існує суттєво підвищений ризик немеланомного раку шкіри із сукупної дози 50 г HCT; еквівалентно прийому 25 мг/добу HCT протягом 5,5 років (3).

На основі подібних джерел даних зв’язок між кумулятивним опроміненням ІКТ та раком губи вже був описаний у 2017 році (4). Це 2 дослідження на випадок контролю (випадки раку шкіри, які відповідали по 20 і 100 контролів у кожному). Фотосенсибілізуючий ефект HCT постулюється як механізм.

Для повноти ми хотіли б посилатися на інше дослідження, засноване на датських даних реєстру, яке вже описувало зв’язок між немеланомним раком шкіри та сукупним впливом ІКТ у 2008 році (5). Однак у цьому спостереженні також були зв’язки між появою меланом після призначення ІКТ та призначенням індапаміду. Кількість випадків захворювання була невеликою, а співвідношення випадків захворювання та контролю становило 1: 4.

На наш погляд, жодне з цих досліджень контролю випадків не може довести причинно-наслідковий зв’язок між раком шкіри та впливом ІКТ, оскільки даних про перебування на сонці немає ні в цих випадках, ні в контрольних. Крім того, рецепти на ІКТ не повинні відповідати фактичному споживанню. Інша проблема полягає в тому, що HCT майже виключно не призначається як антигіпертензивна монотерапія в Данії, але в поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами або калійзберігаючими діуретиками.

Якщо зв'язок між експозицією HCT та раком шкіри базується на фотосенсибілізуючому ефекті, це потенційно повинно вплинути на всі діуретики (тіазиди, тіазидоподібні діуретики, петльові діуретики та інші антигіпертензивні препарати) (6). Згідно з датськими даними реєстру, зв’язок зрештою був значущим лише для HCT, але це може бути пов’язано з тим, що діуретик був на сьогоднішній день найбільш часто призначається антигіпертензивною речовиною. Це свідчить про те, що абсолютний, потенційно канцерогенний ефект настільки малий, що значний ефект можна продемонструвати лише в дуже, дуже великій кількості випадків.

У дослідженні Pedersen et al. (3) у 10-річному періоді було менше 1900 випадків базаліоми та менше 900 випадків спіналіоми у пацієнтів з високим опроміненням HCT (сукупний принаймні 50 г), порівняно з більш ніж 63000 та більше, ніж відповідно 6800 випадків у пацієнтів, які не зазнавали впливу ІКТ.

Іншою проблемою є відсутність відтворюваності зв'язку між ІКТ та шкірними злоякісними пухлинами в інших країнах. Фрідман та ін. (7) змогли довести зв'язок з карциномою губи в колективі кавказців у Каліфорнії, але лише для HCT у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами (тут також Triamteren), а не для монотерапії HCT. Чіткого співвідношення доза-реакція не було.

Крім того, спостерігали зв'язок між впливом ніфедипіну та раком губ, зокрема, при монотерапії ніфедипіном. Дані про вплив сонця також відсутні в цьому дослідженні.

Гандіні та ін. не змогли знайти значущої залежності між експозицією HCT та раком шкіри в мета-аналізі, але між прийомом блокаторів кальцієвих каналів та немеланомним раком шкіри, а також бета-блокаторами та меланомою (8).

Підводячи підсумок, наразі важко оцінити зв'язок між опроміненням ІКТ та раком шкіри. Однак, якщо буде причинний ефект, це буде лише незначним.

На відміну від цього, сучасний мета-аналіз показує, що зниження артеріального тиску на 7/5 мм рт. Ст. (134/76 проти 141/8 мм рт. За цей період близько 2500 серцево-судинних подій мали місце приблизно у 45 000 пацієнтів, які були включені в 19 різних досліджень, незважаючи на порівняно хороший контроль артеріального тиску. Таким чином, короткий опис НСТ за жодних обставин не повинен призвести до відмови від необхідної антигіпертензивної терапії.

У сучасних рекомендаціях AHA (10) та ESC/ESH (11) щодо гіпертонії велике значення має комбінована гіпотензивна терапія. Відповідно до нинішніх цільових показників, більшості пацієнтів потрібна комбінована гіпотензивна терапія, яка часто рекомендується як початкова терапія. У разі потрійної комбінації незамінними є діуретики. У разі подвійної комбінації введення блокаторів RAS та блокаторів кальцієвих каналів або діуретиків класифікується як еквівалентне.

Описана проблема HCT може призвести до переваги комбінації блокаторів RAS та антагоністів кальцію, що також пропонується результатами досліджень ACCOMPLISH (12) та COLM (13) щодо ефективності та безпеки. Заміна HCT іншими діуретиками наразі не може бути рекомендована, оскільки передбачуваний патомеханізм фотосенсибілізації врешті-решт впливає на всі діуретики (14, 15).

Однак тіазидоподібні діуретики хлорталідон та індапамід мають сильніший антигіпертензивний ефект, ніж HCT у звичайному дозуванні (16), тому, якщо артеріальний тиск недостатньо знижений при HCT, слід розглянути можливість переходу з HCT на хлороталідон або індапамід.

Загальний перехід від HCT до хлорталідону або індапаміду наразі неможливий, оскільки немає (для хлорталідону) або лише декількох (для індапаміду) комбінованих препаратів та чинних рекомендацій щодо гіпертонії ESC/ESH (11) (“одна таблетка” = вища прихильність) не вдалося реалізувати.

Наприкінці 2018 року було опубліковано дослідження з Великобританії, згідно з яким прийом інгібіторів АПФ більше 5 років збільшував ризик раку легенів на 6% (порівняно з пацієнтами, які отримували тіазиди) (17). Цікаво, що подібна асоціація спостерігалася і у некурящих. Однак дані дослідження важко інтерпретувати. З одного боку, майже дві третини оцінюваних пацієнтів з гіпертонічною хворобою довелося виключити, оскільки дані були доступні лише для періоду менше 1 року. Крім того, дослідження мало на меті порівняння між інгібіторами АПФ та АРБ, щоб виключити пацієнтів, які відмовились від спостереження до введення АРБ або які ніколи не змінювали ліки після його введення.

Групи розподілені нерівномірно

Проведено порівняння між інгібіторами АПФ та тіазидними діуретиками, але проблема полягає в тому, що інтенсивність лікування (роки пацієнтів) для інгібіторів АПФ була значно вищою, ніж для АРБ та тіазидних діуретиків. Групи також були розподілені нерівномірно за іншими параметрами: пацієнти, які отримували інгібітори АПФ, були старшими, частіше чоловіками, рідше не палять, страждали ожирінням і частіше мали проблеми з алкоголем. Всі ці фактори також статистично збільшували ризик раку легенів, і незрозуміло, наскільки надійно ці впливаючі фактори можуть бути усунені в аналізі.

Також бракує даних про соціально-економічний статус пацієнтів. У Великобританії також призначення інгібіторів АПФ частіше, ніж АРБ, у групах з низьким рівнем доходу; у цій популяції, однак, також збільшується ризик раку легенів.

Крім того, хронічний кашель під впливом інгібіторів АПФ, можливо, призвів до більшої діагностики та більш раннього виявлення раку легенів. У будь-якому випадку, ризик раку серед інгібіторів АПФ та БРА є суперечливим. Юн та ін. не виявили зв'язку між ризиком розвитку раку та впливом інгібіторів АПФ та АРБ (18). Шен та ін. (19), виявлений у метааналізі майже 4 мільйонів пацієнтів (мінімальне спостереження 1 рік), близько 10% з яких лікувались інгібіторами АПФ або АРБ, відсутність негативного впливу цих препаратів на частоту або смертність від раку.

Цікаво, що включені спостережні дослідження навіть показали захисний ефект інгібіторів АПФ та АРБ на частоту раку легенів. Ефект, здавалося, був виразнішим, чим довший вплив інгібіторів АПФ або АРБ (до 15% зниження ризику для впливу протягом більше 5 років), але цей субаналіз не досяг статистичної значущості.

На відміну від них, Сіпахі та ін. (20) зв'язок між експозицією АРБ та ризиком раку - головним чином на основі даних 5 рандомізованих контрольованих досліджень, причому переважно застосовується АРБ телмісартан. Цікаво, що ризик раку, як виявилося, збільшився при АРБ порівняно з впливом інгібіторів АПФ - результати цього дослідження, таким чином, суперечили результатам Hicks et al.

Фудзімото та ін. однак спостерігали загально знижений ризик раку при впливі АРБ (21). Так само, Busby та ін. помірно знижений рівень смертності від шлунково-стравохідних карцином під впливом АРБ (22). Нарешті, Чжао та ін. (23) не демонструють жодних зв'язків між експозицією АРБ та ризиком раку, особливо порівняно з експозицією інгібіторів АПФ. У цей аналіз були включені дані майже 150 000 пацієнтів з 19 рандомізованих клінічних випробувань (з принаймні 1 роком спостереження).

Підвищений ризик раку при застосуванні інгібіторів АПФ або впливу АРБ важко обґрунтувати патофізіологічно. На відміну від цього, ангіотензин II бере участь у розвитку та поширенні пухлини за допомогою різних механізмів (проліферація, ангіогенез та запалення). Потенційно шкідливі ефекти опосередковуються як за допомогою рецепторів ангіотензину II типу 1, так і типу 2 (24). Рецептор ангіотензину II типу 1 надмірно експресується в пухлинній тканині раку молочної залози (25). Отже, ці міркування скоріше говорять на користь захисного ефекту RAS-блокади на захворюваність на пухлину.

Оскільки ситуація з даними в даний час суперечлива, і, з іншого боку, значні захисні ефекти блокади RAS на серцево-судинні та ниркові випадки та смертність були твердо доведені у великій кількості досліджень, було б фатально шукати необхідну терапію інгібіторами RAS через можливість канцерогену Щоб закінчити ефект. Цей захисний ефект набагато важливіший за можливі несприятливі ефекти (26).

  • Невизначеність щодо призначення дуже часто використовуваних антигіпертензивних препаратів, таких як інгібітори АПФ, ARB та HCT, випливає із спостережних досліджень та реєстрів.
  • Такі реєстри важливі для фармаконагляду, оскільки можуть генерувати важливі гіпотези (27).
  • Однак дані реєстру не підходять для доведення причинно-наслідкових зв'язків; це, зрештою, можливо лише шляхом рандомізованих, контрольованих досліджень.
  • На наш погляд, переваги терапії інгібіторами АПФ та тіазидними діуретиками явно переважають низький онкогенний ризик.
  • Тому антигіпертензивне лікування цими препаратами слід продовжувати (28, 29).
  • Ця рекомендація застосовується без обмежень до інгібіторів АПФ та тіазидних діуретиків з можливим обмеженням базаліом/спіналіом, які вже мали місце.
  • В цілому слід враховувати, що антигіпертензивні препарати (особливо діуретики та інгібітори АПФ) значно зменшили не тільки серцево-судинні події, але й загальну смертність як найважчу кінцеву точку в численних плацебо-контрольованих дослідженнях та мета-аналізах.

Професор доктор мед. Мартін Хаусберг,
Медична клініка I, міська клініка Карлсруе

Професор доктор мед. Пітер Тренквальдер,
Медична клініка, клініка Штарнберга

Професор доктор мед. Буркхард Вайссер,
Інститут спортивної науки,
Університет Крістіана Альбрехтса в Кільі

Професор доктор мед. Бернхард К. Крдмер,
Медична клініка, університетська клініка
Мангейм, Мангеймський медичний факультет Гейдельберзького університету

Заява про конфлікт інтересів: професор Хаусберг отримав плату за лекції від Серв'є та Новартіса. Професор Тренквальдер отримував консультаційні послуги від Серв'є та Дайічі-Санкйо. Професор Вайссер отримав плату за лекції від UCB та Berlin-Chemie, а також відшкодування витрат на проїзд та конференцію від Berlin-Chemie. Професор Крдмер заявляє, що конфлікту інтересів не існує.

Цей допис не підлягає рецензуванню.