АНТИТРОМБОТИЧНА ТЕРАПІЯ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ

Сторінка «Освіта з ішемічної хвороби серця» включає щотижневий міні-огляд з конкретних практичних питань або менш відомої патології та короткий редакторський коментар. Автори статей найчастіше є членами ГЛ ішемічної хвороби серця, але, коли це доречно, ми зверталися до інших експертів, кардіологів чи інших спеціальностей. З цими короткими статтями можна постійно ознайомитись після входу в систему, на сторінці GL Ішемічна хвороба серця з розділу Бібліотека.

За кілька тижнів у статті є темою тема, яка обговорюється в сучасній кардіології, в якій досі немає єдиного ставлення. У цих випадках міні-огляд базується на важливій статті в літературі, а коментар робить експерт з питань ішемічної хвороби серця. Оскільки і стаття, і коментар редакції висловлюють особисті думки, вони також відкриті для ваших коментарів (ви можете надіслати коментарі на [email protected] із темою міні-рецензії). Ці статті розміщені окремо під заголовком Бібліотека під заголовком Поточні проблеми при ішемічній хворобі серця, доступний після входу в систему.

АНТИТРОМБОТИЧНА ТЕРАПІЯ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ

Автор:
Доктор Ніколета Онофрей
Доктор Адріан Мереуца
IUBCV „CC Iliescu” Бухарест

Хоча він має більш віддалений зв’язок з ішемічною хворобою серця, оскільки жінок у дітородному віці з цією патологією небагато, ми вважаємо за корисне нагадати про проблеми лікування антикоагулянтами під час вагітності.

Вагітність - це протромботичний стан через гіперкоагуляцію та венозний застій, що спричиняє 5-кратне збільшення ризику венозної тромбоемболії. Метою антикоагулянтної терапії під час вагітності є пошук безпечного балансу між ризиком розвитку тромбоемболії/кровотечі у матері та ризиком впливу антикоагулянтів у плода. Ми проаналізуємо стратегії лікування антикоагулянтами, особливо у жінок з механічними клапанами серця.

У міру прогресування вагітності ризик гіперкоагуляції зростає внаслідок підвищення рівня факторів VII, VIII та X, фактора фон Віллебранда, фібриногену та зниження рівня білка S. Найбільший ризик у безпосередній післяпологовий період і зменшується. поступово через 8-12 тижнів після пологів. 1 Як результат, ризик венозної тромбоемболії є максимальним периртальним. Однак у жінок з механічними клапанами серця клапанний тромбоз може виникнути, особливо протягом першого триместру, внаслідок субтерапевтичної антикоагуляції при переході від пероральних антикоагулянтів, антивітаміну К (АВК) до гепаринів, постійно змінюється фармакокінетика антикоагулянта (особливо низькомолекулярні гепарини - HGMM) під час вагітності або припинення прийому АВК через страх тератогенних ефектів. У пацієнтів з мітральним або трикуспідальним механічними клапанами найбільший ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень під час вагітності, незалежно від використовуваного антикоагулянта. Механічний тромбоз клапана - це найстрашніше ускладнення, з 20% ризиком смертності. 1

Народження має найбільший ризик кровотечі. Необхідно припинити лікування антикоагулянтами тривалої дії, місцевою анестезією або кесаревим розтином. Щоб зменшити ризик кровотечі, Американське товариство місцевої анестезії рекомендує перед застосуванням спінальної анестезії або епідуральної анестезії пероральні антикоагулянти припинити, щоб INR ≤ 1,5 та HGMM припинили принаймні на 12-24 години. годинами. 2 Ризик кровотечі плоду під час пологів збільшується при лікуванні АВК, коли вони перетинають плаценту. Щоб запобігти цьому ризику, якщо вагітна повністю антикоагулянт з АВК, рекомендується кесарів розтин. Вітамін К може протидіяти дії АВК у матері, але незрозуміло, чи діє він також на плід; Крім того, це може сприяти тромбозу механічного протезу клапана. 1

Антикоагулянти можуть мати побічні ефекти під час вагітності.

Пероральні антикоагулянти АВК перетинають плаценту і, крім зменшення синтезу факторів згортання, також спричиняють зменшення кількості білків, що беруть участь в органогенезі. Порушення остеокальцину та інших кісткових білків пояснює інсультовану ембріопатію: гіпоплазію носа та дисплазію кісткової епіфізарії. Цей дефект виникає під впливом АВК через 6-12 тижнів і переважно при дозах варфарину> 5 мг/добу. У 2 і 3 триместрах АВК може викликати неврологічні відхилення та піддавати плід внутрішньочерепному крововиливу при народженні. 3

Гепарин не проникає через плаценту і не є тератогенним, але може бути недодозованим через фізіологічні зміни під час вагітності. Фармакокінетика ХГММ змінюється за рахунок збільшення їх елімінації через нирки (особливо у 2 триместрі) та збільшення обсягу розподілу. З цієї причини, на відміну від їхнього сучасного застосування, у разі вагітності дози повинні коригуватися відповідно до активності антифактора Ха, вимірюваної неодноразово. Нефракціонований гепарин (HNF), що застосовується підшкірно, має неоптимальні результати, що пов’язано з високим ризиком тромбозу. Натомість HNF вказується навколо народження, оскільки він має короткий період напіввиведення. 4

У дослідженні RE-ALIGN нові оральні антикоагулянти протипоказані пацієнтам з механічними протезами клапанів після відмови дабігатрану. 5 Крім того, їх використання під час вагітності обмежене, оскільки всі вони перетинають плаценту. 6

Беручи до уваги всі ці проблеми, на даний момент для вагітних жінок, які носять механічні протези клапанів, використовуються 3 варіанти лікування:

Постійне лікування пероральними антикоагулянтами (АВК), змінене гепарином приблизно за 2 тижні до передбачуваної дати пологів.
Послідовне лікування гепарином у першому триместрі та пероральними антикоагулянтами у 2 та 3 триместрах, а також перехід на гепарин за 2 тижні до народження.
Постійне лікування нефракціонованим гепарином або частіше низькомолекулярним гепарином у терапевтичній дозі.

У чому різниця між цими видами лікування?

Навчальну відповідь дає нещодавній метааналіз, опублікований D’Souza:

- материнська смертність становила 0,9% при АВК, 2% при послідовному лікуванні та 2,9% при HGMM, а тромбоемболічні ускладнення мали місце у 2,7%, 3,8% та 8,7% випадків відповідно (11, 2% з нефракціонованим гепарином).

- живі діти народились у 64,5% вагітностей з АВК, 79,9% із послідовним лікуванням та 92% із ВГММ, а побічні ефекти, пов'язані з антикоагулянтним лікуванням (ембріони/фетопатії), мали місце у 2%, 1,4 % та 0% відповідно. 7

На закінчення, лікування пероральними антикоагулянтами є найбезпечнішим для матері, але менше 2/3 живонароджених, тоді як лікування HGMM є найбезпечнішим для дитини, але ціною материнських ускладнень. Послідовне лікування є недосконалим компромісом, оскільки не усуває ризик розвитку плода. 1.7

Що говорять путівники?

Як в європейських, так і в американських рекомендаціях пропонується однакова стратегія: пероральні антикоагулянти AVK протягом всієї вагітності (клас показань IIa) з можливістю переходу на послідовне лікування гепарином (HGMM або HNF) у першому триместрі, а потім AVK у 2 триместрі та 3, якщо добова потреба у варфарині становить> 5 мг/добу (клас IIb). 6.8 Крім того, американські рекомендації вказують у 2 та 3 триместрах поєднання аспірину, але не клопідогрелю, у випадку з біологічними клапанами. 6 Незважаючи на те, що вказівки не рекомендують, режим антикоагулянтів, що містить лише гепарин, все ще застосовується на практиці як альтернатива АВК, але лише при повторному вимірюванні антифакторної активності Ха. 9

Окрім механічних протезів клапанів, іншими станами, що вимагають антикоагулянтного лікування під час вагітності, є: тромбофілія, тромбофлебіт, фібриляція передсердь. У цих випадках, перш за все, необхідно враховувати необхідність цього лікування. 1.10 За необхідності найбільш ефективним є лікування гепарином, особливо HGMM. У разі тромбоцитопенії, індукованої гепарином, фондапаринукс вводять у дозі 5-10 мг/добу залежно від ваги. 4.12 Використання нових пероральних антикоагулянтів наразі не рекомендується, оскільки вони проникають через плаценту, і незрозуміло, чи мають вони несприятливий вплив на продукт зачаття.

Менша ефективність ХГММ порівняно з АВК у пацієнтів з механічними протезами можна пояснити різним механізмом коагуляції в присутності стороннього тіла: більшим залученням факторів IX і VII, факторів, які інгібуються лише АВК, а не ХГММ.

На закінчення, жінки, яким потрібна антикоагулянтна терапія, потребують особливої уваги протягом всієї вагітності, а також у післяпологовий період. Ризики та переваги для матері та плоду слід враховувати при виборі антикоагулянтної терапії, ступеня моніторингу та терапевтичної цілі. Розробка нових ефективних антикоагулянтів, які не загрожують плоду та не зазнають фізіологічних порушень вагітності, надзвичайно вплине на результати вагітності у жінок, які потребують цього виду терапії.

Бібліографія:

1. Alshawabkek L, Economy KE, Valente AM. Антикоагуляція під час вагітності. Еволюціонуючі стратегії з акцентом на механічні клапани. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1804–13.

2. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC та ін. Регіональна анестезія у пацієнта, який отримує антитромботичну або тромболітичну терапію: Американське товариство регіональної анестезії та больової медицини, засновані на фактичних даних (третє видання) Reg Anesth Pain Med 2010; 35: 64–101.

3. Verhamme P, Herregods MC, Van de Werf F. Eur Heart J 2017; 0: 1–3.

4. Мереута А, Ставару Р. Антитромботичні агенти, 69-84, в Ginghina C (редактор). Компендіум терапії серцево-судинних захворювань, Під ред. Medicală, Бухарест, 2016 р. ISBN 978-973-39-0816-6.

5. Iung B, Vahanian A. Уроки судового процесу RE-ALIGN. Arch Archiovasc Dis. 2014; 107 (5): 277-9.

6. Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. Настанова AHA/ACC 2014 року для ведення пацієнтів із клапанами серця: звіт Американської колегії кардіологів/Робочої групи Американської асоціації серця щодо практичних вказівок. J Am Coll Cardiol 2014; 63: e57–185.

7. D’Souza R, Ostro J, Shah PS та ін. Антикоагуляція для вагітних з механічними клапанами серця: систематичний огляд та мета-аналіз. Eur Heart J 2017; 00: 1-8.

8. Regitz-Zaglosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C, et al. Настанови ESC щодо лікування серцево-судинних захворювань під час вагітності. Eur Heart J 2011; 32: 3147–3197.

9. ван Хаген І.М., Рус-Хеселінк JW, Руйс Т.П. та ін., слідчі ROPAC та Команда Європейської програми спостережних досліджень (EORP) Вагітність у жінок з механічним клапаном серця: дані Європейського товариства кардіологічних реєстрів вагітності та серцевих захворювань (ROPAC). Тираж 2015; 132: 132–142.

10. Бейтс SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. ВТЕ, тромбофілія, антитромботична терапія та вагітність. Антитромботична терапія та профілактика тромбозів, 9-е видання: Американський коледж грудних лікарів, що базуються на фактичних рекомендаціях щодо клінічної практики. Скриня 2012; 141: e691S-e736S.

11. Roeters van Lennep JE, Meijer E, Klumper FJ, et al. Профілактика низькодозовим низькомолекулярним гепарином під час вагітності та після пологів: чи ефективний? J Thromb Haemost 2011; 9 (3): 473-80.

12. Knol HM, Schultinge L, Erwich JJ, Meijer K. Fondaparinux як альтернативна антикоагулянтна терапія під час вагітності. J Thromb Haemost 2010; 8 (8): 1876-9.

Антикоагуляція при вагітності між ризиком та користю

Антикоагулянтна терапія при вагітності має кілька показань: фібриляція передсердь (з тромбозом лівих передсердь та венозною тромбоемболією), мітральний стеноз (середній або близький та зі спонтанним ехокардіографічним контрастом у лівому передсерді, гіпертрофія передсердь або серцева недостатність), вроджені вади серця, легенева артеріальна гіпертензія, вальвулопатії з механічним протезуванням клапана або без нього. Механічні протези є проблемою для клініциста через можливі побічні ефекти антикоагулянтів як на матері, так і на плід.

Хоча, як повідомляється, пероральні антикоагулянти мають тератогенний ризик, ризик знижується, коли доза варфарину нижче 5 мг/добу або доза аценокумаролу нижче 2 мг/добу. Ризик ембріопатії у похідних кумарину можна усунути, замінивши їх нефракціонованими гепаринами або низькомолекулярними гепаринами на 6-12 тижні вагітності. Застосування пероральних антикоагулянтів годуючим жінкам безпечно, оскільки вони не виводяться з активним молоком. Сучасні рекомендації рекомендують післяпологову антикоагуляцію з антагоністами вітаміну К. Немає великих досліджень з використанням нових пероральних антикоагулянтів, які не містять вітаміну К.

Гепарин, як фракціонований, так і фракціонований, може застосовуватися для лікування венозної тромбоемболії під час вагітності. З іншого боку, низькомолекулярні гепарини є ідеальним антикоагулянтом під час вагітності завдяки більш передбачуваній антикоагулянтній реакції при розрахунку дози на основі ваги та меншій частоті гепаринового остеопорозу та тромбоцитопенії, забезпечуючи кращий профіль безпеки для обох вагітна, а також для плода. Фондапарин та прямі інгібітори тромбіну не рекомендуються згідно з чинними рекомендаціями (Керівництво ACCP 2016).

Під час народження, яке є найвищим ризиком кровотечі, як показано в статті, жінкам, які отримували антикоагулянтну терапію під час вагітності, рекомендується скористатися елективним стимулюванням народження, щоб мінімізувати як ризик викидня скоротити тривалість нового тромбоемболічного епізоду, оскільки антикоагулянтну терапію припиняють (гепарин слід припинити за 24 години до народження). Якщо пологи відбулися без ускладнень, гепарин можна вводити в профілактичних дозах того самого вечора або вранці наступного дня після народження і продовжувати через 4-6 тижнів після народження.

У вагітних із клапанними протезами найкращим варіантом антикоагулянтної терапії є введення варфарину в низьких дозах, особливо пацієнтам із клапанними протезами з високим тромбоемболічним ризиком. Вагітним жінкам із клапанними протезами, яким потрібні високі підтримуючі дози варфарину, рекомендується вводити гепарин у першому триместрі вагітності, а потім продовжувати прийом варфарину протягом усієї вагітності. Низькомолекулярні гепарини можна вводити під час вагітності жінкам, які відмовляються від лікування антагоністами вітаміну К, отримавши хороші поради щодо співвідношення ризику та користі кожного терапевтичного класу.

На закінчення клініцист повинен індивідуалізувати антикоагулянтну терапію під час вагітності, збалансувавши співвідношення витрат/вигод кожного препарату. Часто потрібна мультидисциплінарна команда (кардіолог, акушер, анестезіолог, гематолог, що має досвід у лікуванні антикоагулянтів) та спеціальні клініки з антикоагулянтної терапії.

Проф. Д-р Флорін Міту - Клінічна лікарня реабілітації Яссі