Аргінін та вроджена імунна реакція - поза виробництвом оксиду азоту

Virginie Mieulet 1 * та Richard F. Lamb 2

імунна

1 Інститут Кюрі, Інсерм U830, будівля Труайє-Россіньоль, 26, вулиця Ульм, Париж, Франція
2 R.F. Lamb: Інститут раку хрестів, відділення онкології, Університет Альберти, 11560 University Avenue T6G 1Z2 Едмонтон, Альберта, Канада

Якість вродженої імунної відповіді, спричиненої патогенами, тісно пов’язана з харчовим статусом людини. Епідеміологічні дослідження показали кореляцію між недоїданням та сприйнятливістю людини до інфекцій [1]. Крім того, чітко виявляється, що виживання тварин, інфікованих мікроорганізмами, залежить від їх харчового статусу [2, 3]. Наприклад, дієта з низьким вмістом білка у мишей, хворих на туберкульоз, призводить до неадекватної запальної реакції та ставить під загрозу їх виживання [3]. Однак механізми, що беруть участь у цій причинно-наслідковій залежності між харчуванням та інфекцією, не ясні, і жодних конкретних поживних речовин, що мають головну роль, не виявлено.

Виявлення збудників через рецепторну сигналізацію Платно (TLR) є основним компонентом вродженої імунної відповіді, оскільки він індукує активацію макрофагів [4]. Це пов’язано з тим, що LPS (ліпополісахарид), компонент клітинної стінки грамнегативних бактерій, взаємодіє з TLR4, що призводить до активації сигнальних каскадів MAPK (мітоген активована протеїнкіназа), NFκB (ядерний фактор κ), JNK (c-Jun N-кінцева кіназа) та p38MAPK у макрофагах. Це дозволяє експресувати прозапальні гени та секрецію цитокінів (Фігура 1) [5]. Активація TLR також індукує активність mTOR (мішень для ссавців рапаміцину), що призводить до збільшення синтезу білка [6, 7]. Протягом багатьох років було визнано, що амінокислоти необхідні для активації mTOR, мабуть, щоб клітина могла координувати велику кількість амінокислот із сигнальним шляхом, який контролює синтез білка [8]. У запальних клітинах підвищене споживання амінокислот може бути важливим для їх функції.

Активація сигнальних каскадів після TLR4 ліпополісахаридом (LPS) у макрофагах. Активація Платний рецептор 4 (TLR4) за допомогою LPS в макрофагах призводить до активації серинової треонінкінази IRAK (Кіназа, асоційована з рецептором інтерлейкіну-1 [IL-1]) вище за течією комплексу IKK (IκB кіназа) та протеїнкінази TAK1 (TGFβ-активована кіназа). Інгібітори фосфорилатів IKK IκBα та p105, що індукує їх деградацію протеасомою та дозволяє активувати NFκB та MAP3K TPL-2 відповідно. Активація TAK1 призводить до активації шляхів JNK та p38MAPK. Активація цих сигнальних каскадів, індукована активацією TLR4 LPS в макрофагах, дозволяє транскрипцію генів, що беруть участь у вродженому імунітеті, наприклад секреції цитокінів.

Вплив дієти на імунну відповідь, викликану ЛПС

Роль аргініну в активації TPL-2

Аргінін контролює MEK/ERK у відповідь на LPS у макрофагах через TPL-2. За відсутності подразників стабільність TPL-2 підтримується завдяки його взаємодії з білками p105 та ABIN-2. Цей потрійний комплекс пригнічує кіназну активність TPL-2. Активація TLR4 LPS дозволяє вивільненню TPL-2 з потрійного комплексу та його фосфорилюванню в декількох ділянках, включаючи Thr290 у домені кінази та Ser400 у карбокси-кінцевому домені білка, обоє необхідні для активності. . Наявність аргініну необхідна для активації TPL-2, оскільки він запобігає взаємодії TPL-2 з фосфатазою типу PP2A. За відсутності аргініну PP2A сильно взаємодіє з TPL-2 і дефосфорилює протеїнкіназу в місцях Thr290 та Ser400, що призводить до пригнічення його активності та фосфорилювання його MEK-субстрату. Отже, аргінін відіграє вирішальну роль у вродженій імунній відповіді, оскільки, крім того, що він є попередником оксиду азоту (NO), потужного антимікробного агента, він контролює MEK/ERK та вироблення TNFα через регуляція TPL-2-кінази.

Аргінін контролює виробництво MEK/ERK та TNFa у природніх умовах

Що стосується ролі аргініну у вродженій імунній відповіді у природніх умовах ? Хоча голодування у мишей відображає наслідки нестачі поживних речовин апріорі важче, ніж організована відсутність амінокислот в пробірці, лише рівні трьох амінокислот аспарагінової кислоти, аланіну та аргініну суттєво знизились у голодних мишей порівняно з мишами, що годувались. Ця варіація корелює зі зменшенням активації MEK/ERK у макрофагах у відповідь на LPS. Ще більш дивно, що лише пероральне введення аргініну натще мишам може відновити активацію MEK/ERK у макрофагах та продукцію TNFα [9]. В активованих макрофагах виробництво оксиду азоту (NO) з аргініну за допомогою індуцибельної форми NOS (індуцибельна синтаза оксиду азоту), має важливе значення для захисних механізмів господаря від багатьох патогенів [15]. Таким чином, на додаток до продукування NO, виявляється новий критичний аспект ролі аргініну у вродженій імунній відповіді: аргінін необхідний для активації MEK/ERK та продукції цитокінів (Малюнок 2).

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

  1. Ambrus Sr JL, Ambrus Jr JL. Харчування та інфекційні захворювання в країнах, що розвиваються, та проблеми синдрому набутого імунодефіциту. Exp Biol Med 2004; 229: 464-472. [PubMed] [Google Scholar]
  2. Морет Ю, Шмід-Хемпель П. Виживання імунітету: ціна активації імунної системи для працівників джмелів. Наука 2000; 290: 1166-1168. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Chan J, Tian Y, Tanaka KE та ін. Вплив недоїдання калорій білка на туберкульоз у мишей. Proc Natl Acad Sci США 1996; 93: 14857-14861. [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Delneste Y, Beauvillain C, Jeannin P. Природний імунітет: структура та функція Toll-подібних рецепторів. Med Sci (Париж) 2007; 23: 67-74. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Вест А.П., Кобланський А.А., Гош С. Розпізнавання та передача сигналів за допомогою митоподібних рецепторів. Annu Rev Cell Dev Biol 2006; 22: 409-437. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Lelouard H, Schmidt EK, Camosseto V, et al. Регуляція трансляції необхідна для функції дендритних клітин та виживання під час активації. J Cell Biol 2007; 179: 1427-1439. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Julien LA, Roux PPmTOR, функціональна мішень рапаміцину. Med Sci (Париж) 2010; 26: 1056-1060. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Avruch J, Long X, Ortiz-Vega S, et al. Амінокислотна регуляція комплексу TOR 1. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296: E592-602. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Mieulet V, Yan L, Choisy C, et al. TPL-2-опосередкована активація MAPK нижче за сигналом TLR4 пов'язана з наявністю аргініну. Sci Signal 2010; ra61. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Lang V, Symons A, Watton SJ та ін. ABIN-2 утворює потрійний комплекс з TPL-2 та NF-каппа B1 p105 і є важливим для стабільності білка TPL-2. Mol Cell Biol 2004; 24: 5235-5248. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Beinke S, Deka J, Lang V, et al. NF-kappaB1 p105 негативно регулює активність кінази TPL-2 MEK. Mol Cell Biol 2003; 23: 4739-4752. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Stafford MJ, Morrice NA, Peggie MW, Cohen P. Interleukin-1 стимулювали активацію каталітичної субодиниці COT за допомогою фосфорилювання Thr290 та Ser62. FEBS Lett 2006; 580: 4010-4014. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Робінзон М. Дж., Бейнке С., Курумаліс А та ін. Фосфорилювання TPL-2 на серині 400 має важливе значення для активації ліпополісахаридів позаклітинної сигнально-регульованої кінази в макрофагах. Mol Cell Biol 2007; 27: 7355-7364. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Handoyo H, Stafford MJ, McManus E та ін. Незалежні від IRAK1 шляхи, необхідні для стимульованої інтерлейкіном-1 активації каталітичної субодиниці Tpl2 та її дисоціації від ABIN2. Biochem J 2009; 424: 109-118. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Нусслер А.К., Більяр Т.Р., Лю З.З., Морріс С.М. молодший. Індукція синтази оксиду азоту та аргініносукцинат-синтетази в клітинній лінії мишачих макрофагів. Наслідки для регулювання виробництва оксиду азоту. J Biol Chem 1994; 269: 1257-1261. [PubMed] [Google Scholar]
  16. Калаані Нью-Йорк, Сабатіні Д.М. Пухлини з активацією PI3K стійкі до дієтичних обмежень. Природа 2009; 458: 725-731. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  17. Raffaghello L, Lee C, Safdie FM, et al. Голодозалежна диференціальна стійкість до стресу захищає нормальні, але не ракові клітини, від хіміотерапії у великих дозах. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 8215-8220. [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Newgard CB, An J, Bain JR, et al. Метаболічний підпис, пов’язаний з амінокислотами з розгалуженим ланцюгом, який відрізняє людей із ожирінням та худорлявістю та сприяє резистентності до інсуліну. Cell Metab 2009; 9: 311-326. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Активація сигнальних каскадів після TLR4 ліпополісахаридом (LPS) у макрофагах. Активація Платний рецептор 4 (TLR4) за допомогою LPS в макрофагах призводить до активації серинової треонінкінази IRAK (Кіназа, асоційована з рецептором інтерлейкіну-1 [IL-1]) вище за течією комплексу IKK (IκB кіназа) та протеїнкінази TAK1 (TGFβ-активована кіназа). Інгібітори фосфорилатів IKK IκBα та p105, що індукує їх деградацію протеасомою та дозволяє активувати NFκB та MAP3K TPL-2 відповідно. Активація TAK1 призводить до активації шляхів JNK та p38MAPK. Активація цих сигнальних каскадів, індукована активацією TLR4 LPS в макрофагах, дозволяє транскрипцію генів, що беруть участь у вродженому імунітеті, наприклад секреції цитокінів.

Аргінін контролює MEK/ERK у відповідь на LPS у макрофагах через TPL-2. За відсутності подразників стабільність TPL-2 підтримується завдяки його взаємодії з білками p105 та ABIN-2. Цей потрійний комплекс пригнічує кіназну активність TPL-2. Активація TLR4 LPS дозволяє вивільненню TPL-2 з потрійного комплексу та його фосфорилюванню в декількох ділянках, включаючи Thr290 у домені кінази та Ser400 у карбокси-кінцевому домені білка, обоє необхідні для активності. . Наявність аргініну необхідна для активації TPL-2, оскільки він запобігає взаємодії TPL-2 з фосфатазою типу PP2A. За відсутності аргініну PP2A сильно взаємодіє з TPL-2 і дефосфорилює протеїнкіназу в місцях Thr290 та Ser400, що призводить до пригнічення його активності та фосфорилювання його MEK-субстрату. Отже, аргінін відіграє вирішальну роль у вродженій імунній відповіді, оскільки, крім того, що він є попередником оксиду азоту (NO), потужного антимікробного агента, він контролює MEK/ERK та вироблення TNFα через регуляція TPL-2-кінази.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.