# ASCO19. Цільова терапія ентректинібом відповідає дітям із солідними пухлинами зі специфічними генетичними злиттями

Цільове лікування ентректинібом викликало сприятливу відповідь у дітей з діагнозом рідкісні пухлини центральної нервової системи, нейробластома або інші солідні пухлини, які мали злиття генів NTRK 1/2/3, ROS1, ALK або мутацію ALK. Результати попередні, отримані в ході клінічного дослідження фази I/IB і були представлені на щорічному конгресі Американського товариства клінічної онкології (ASCO), що відбувся 31 травня по 4 червня 2019 року в Чикаго.

дітям

"У педіатричній популяції було проведено набагато менше досліджень цілеспрямованої терапії раку, ніж у дорослих. Хоча ці результати вимагають подальших досліджень, вони показують нам можливість першого ефективного онкологічного лікування у дітей на основі генетики пухлини, а не за локалізацією або гістологічним типом", - сказав президент ASCO, Доктор Моніка Бертаньоллі, FACS, FASCO.

У клінічному дослідженні STARTRK-NG брали участь 29 пацієнтів у віці від 4,9 місяців до 20 років (середній вік 7 років), які мали рідкісні пухлини центральної нервової системи (ЦНС), нейробластому або інші солідні пухлини. Більшість пацієнтів з пухлинами ЦНС раніше перенесли операцію з видалення пухлини з подальшою променевою терапією.

Етап I дослідження мав на меті оцінити оптимальне дозування. Дослідження було розширено (фаза IB), щоб зосередити увагу на пацієнтах з генетично зміненими пухлинами. З 29 пацієнтів у 12 були такі зміни:

  • злиття на рівні NTRK 1/2/3 (нейротрофічна кіназа рецептора тропоміозину), ROS1 (прото-онкоген ROS 1, рецептор тирозинкінази), гени ALK (кіназа анапластичної лімфоми) - 11 пацієнтів;
  • Мутація ALK (1 пацієнт).

Загалом 12 пацієнтів мали об'єктивну відповідь на лікування ентректинібом, після середньої тривалості 281 дня лікування з дозами не менше 400 мг/м2. Відповідь на ентректиніб отримували лише у пацієнтів з цілеспрямованими змінами генів. а середній час, необхідний для відповіді, становив 57 днів.

Повна відповідь визначалася як зникнення будь-яких слідів захворювання та неврологічне поліпшення/стабільність. Відповідь розглядалася частково у разі зменшення щонайменше на 30% солідних пухлин, відповідно принаймні на 50% пухлин ЦНС, що супроводжується неврологічною стабільністю. Відсутність змін у прогресуванні або регресії захворювання вважалося стаціонарним захворюванням. Повідомляється, що хвороба прогресує принаймні на 20% зростання солідних пухлин та понад 25% пухлин ЦНС, або зниження неврологічного статусу.

"Результати показують, що педіатричні пацієнти з раками, що загрожують життю, можуть отримати величезну користь, навіть якщо інші звичайні методи лікування не працюють. Записані відповіді були швидкими та тривалими і припускає, що ця терапія пропонує величезні обіцянки для тих дітей, які страждають пухлинами зі специфічним злиттям генів ", - сказав автор дослідження., Доктор Джайлз В. Робінсон, педіатр нейроонколог на св. Дитяча дослідницька лікарня Джуд, S.U.A.

Генетичні мутації, представлені пацієнтами, які відповіли на ентректиніб, були наступними, залежно від типу раку:

  • 5 пацієнтів з пухлинами ЦНС оцінено - Усі показали об’єктивну відповідь: 1 пацієнт відповів повністю (злиття гена ETV6-NTRK3), а 4 пацієнти реагували частково (3 з підтвердженими злиттями генів на TPR-NTRK1, EEF1G-ROS1, EML1-NTRK2 та 1 з злиттям непідтверджений ген при GOPC-ROS1). Дослідження також включає пацієнта з пухлиною ЦНС (злиття KANK1-NTRK2) для оцінки;
  • 6 пацієнтів із солідними позачерепними пухлинами (запальні міофібробластичні пухлини, дитяча фібросаркома, меланома) - один пацієнт відповів повністю (злиття DCTN1-ALK), а 5 пацієнтів - частково (злиття генів TFG1-ROS1, EML4-NTRK3, KIF5B-ALK, ETV6-NTRK3);
  • 1 пацієнт з нейробластомою зафіксовано повну відповідь (мутація ALK F1174L).

Ентректініб добре переносився пацієнтами і, за словами доктора Робінзона, здається, що не настало часу, після якого препарат перестає діяти або токсичність стає занадто високою, що обмежує використання.

Рекомендована добова доза ентректинібу становила 550 мг/м2. Зафіксовані побічні ефекти включали: втому, дисгевзію (зниження смаку), збільшення ваги, підвищення рівня креатиніну (маркер функції нирок). Був епізод набряку легенів при застосуванні більшої дози.

Клінічне випробування триває. Незабаром розпочнеться набір на ІІ етап, щоб визначити ефективність препарату, а також будь-які довготривалі побічні ефекти та тривалість відповіді під час та після лікування.

Про цілеспрямовану терапію ентректинібом

Ентректініб - це пероральний системний препарат, який проникає в центральну нервову систему. Він є селективним інгібітором активної в ЦНС тирозинкінази та блокує активність білків у зв'язку з мутаціями в генах NTRK 1/2/3, ROS1 та ALK. Злиття цих генів призводить до проліферації пухлинних клітин і, блокуючи їх, сприяє загибелі ракових клітин. Ентректініб відрізняється від інших препаратів у своєму класі на широкий спектр активності: націлений на множинні мутації.

Механізм дії ентректинібу шляхом блокування опосередкованих тирозинкіназою сигнальних шляхів: ALK, TRKA, TRKB, TRKC та ROS1. Джерело фото: Research Gate

Ентректініб схвалено FDA (Управління з продовольства і медикаментів) як “Призначення проривної терапії” та EMA (Європейське агентство з лікарських засобів) як "пріоритетна медицина" для лікування місцево поширених або метастатичних NTRK-позитивних пухлин твердої пухлини у дорослих та педіатричних пацієнтів. Ці назви зарезервовані для лікарських засобів, що демонструють суттєві покращення в порівнянні з існуючими методами лікування або якщо є незадоволені медичні потреби.