Атрофія кишкових ворсинок на новій миші моделі целіакії

Кафедра медицини, Служба гастроентерології, гепатології та харчування, Чиказький університет, KCBD 900E. 57-а вулиця MB9 60637 Чикаго, США

новій

Модель миші целіакії: пошуки Грааля

Синергія між адаптивною імунною відповіддю на глютен та надмірною експресією IL-15 в епітелії кишечника

IL-15, глютен і HLA-DQ8 призводять до пошкодження кишечника

Щоб оцінити прямий внесок IFN-g та IL-21, що продукуються клейковин-специфічними Т-клітинами, у хворих на целіакію, ми лікували мишей DQ8-D, які споживають глютен d-villin-IL-15tg, антитілом, нейтралізуючим IFN-g або антагоністом рецептора IL-21. Хоча продукція IFN-g необхідна для розвитку атрофії ворсин і розширення цитотоксичних CD8 + Т-клітин, наші результати показують, що IL-21 головним чином виконує спільну роль з IFN-g у виробництві антитіл проти глютену.

Нарешті, намагаючись зрозуміти процес, що включає HLA-DQ8, IL-15 та глютен, і що призводить до атрофії ворсинок, ми порівняли профіль транскрипції клітин, виділених з епітелію та хоріона слизової оболонки кишечника. DQ8-D d -віллін-ІЛ-15тг, D -віллін-ІЛ-15тг та DQ8тг миші, які споживали глютен. Ми виявили більшу кількість транскриптів, що кодують білки сигнальних шляхів, що беруть участь у презентації антигену та активації лімфоцитів у мишей DQ8-D -villin-IL-15tg, ніж у мишей D d -villin-IL. -15tg або DQ8tg. Наш аналіз виявляє, що взаємодія між HLA-DQ8, IL-15 та глютеном має важливе значення для активації сигнальних шляхів, що виникають внаслідок реакції на IFN-g. Нарешті, актуальність моделі миші, яку ми розробили для майбутніх доклінічних досліджень, застосовних до людини, засвідчує той факт, що зміни в експресії генів у мишей DQ8-D d -villin-IL-15tg порівняно з мишами DQ8tg відсутність розвитку хвороби під впливом глютену, що суттєво корелює зі змінами, що спостерігаються у пацієнтів з активною целіакією, порівняно зі здоровими людьми.

Outlook

У цьому дослідженні представлена ​​перша тваринна модель целіакії, при якій проковтування глютену в імунокомпетентному та генетично схильному господарі є достатнім для сприяння розвитку атрофії ворсинок у тонкому кишечнику, як у пацієнтів із цим захворюванням [17]. Ця модель миші відтворює складність целіакії, яка координовано включає глютен, IL-15, HLA-DQ8, фермент TG2, CD4 + Т-клітини та цитотоксичні CD8 + інтраепітеліальні лімфоцити, що призводить до запальної реакції в хоріоні слизової оболонки кишечника., підвищена реакція на IFN-g та збільшення кількості цитотоксичних лімфоцитів. Отже, ця модель є цінним інструментом, який не лише розширить наші знання про імунологічні механізми, що беруть участь у целіакії, а й перевірить нові терапевтичні стратегії.

Посилання, що цікавлять

Автор заявляє, що не має жодного інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

  1. Abadie V, Sollid LM, Barreiro LB, Jabri B. Інтеграція генетичного та імунологічного аналізу в модель патогенезу целіакії. Annu Rev Immunol 2011; 29: 493–525. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo I, et al. Європейське суспільство педіатричної гастроентерології, гепатології та дієвих рекомендацій для діагностики целіакії 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020; 70: 141–56. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Murray JA, Watson T, Clearman B, Mitros F. Вплив дієти без глютену на шлунково-кишкові симптоми при целіакії. Am J Clin Nutr 2004; 79: 669–673. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Daum S, Cellier C, Mulder CJ. Рефрактерна целіакія. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 413–424. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Нільсен Є.М., Янсен Ф.Л., Лундін К.Є. та ін. Глютен викликає кишкову цитокінову відповідь, в якій сильно переважає гамма-інтерферон у пацієнтів з целіакією. Гастроентерологія 1998; 115: 551–563. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Dieterich W, Laag E, Schopper H, et al. Аутоантитіла до тканинної трансглутамінази як провісники целіакії. Гастроентерологія 1998; 115: 1317–1321. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Molberg O, McAdam SN, Korner R, et al. Тканинна трансглутаміназа вибірково модифікує гліадинові пептиди, які розпізнаються похідними з кишечника Т-клітинами при целіакії. Nat Med 1998; 4: 713–717. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Van de Wal Y, Kooy Y, van Veelen P та ін. Селективне дезамідування тканинною трансглутаміназою сильно підвищує специфічну для гліадину реактивність Т-клітин. J Immunol 1998; 161: 1585–1588. [PubMed] [Google Scholar]
  9. Блек КЕ, Мюррей Дж. А., Девід КС. HLA-DQ визначає реакцію на екзогенні білки пшениці: модель чутливості до глютену у трансгенних мишей-нокаутів. J Immunol 2002; 169: 5595–5600. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. за Kauwe AL, Chen Z, Anderson RP та ін. Стійкість до целіакії у гуманізованих мишей-трансгенних HLA-DR3-DQ2, що експресують специфічні анти-гліадинові CD4 + Т-клітини. J Immunol 2009; 182: 7440–7450. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Ду професор М.Ф., Козійн А.Є., ван Беркель Л.А. та ін. Толерантність до проглоченого дезамідованого гліадину у мишей підтримується селезінкою, регуляторними Т-клітинами 1 типу. Гастроентерологія 2011; 141: 610-620. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Verdu EF, Huang X, Natividad J, et al. Залежні від гліадину нервово-м’язові та епітеліальні секреторні відповіді у чутливих до глютену трансгенних мишей HLA-DQ8. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: G217 - G225. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Korneychuk N, Ramiro-Puig E, Ettersperger J, et al. Інтерлейкін 15 і CD4 + Т-клітини співпрацюють для сприяння ентеропатії тонкої кишки у відповідь на дієтичний антиген. Гастроентерологія 2014; 146: 1017–1027. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Згадайте JJ, Ben Ahmed M, Begue B, et al. Інтерлейкін 15: ключ до порушення внутрішньоепітеліального гомеостазу лімфоцитів та лімфомагенезу при целіакії. Гастроентерологія 2003; 125: 730–745. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Setty M, Discepolo V, Abadie V, et al. Виразний та синергетичний внесок епітеліального стресу та адаптивного імунітету до функцій внутрішньоепітеліальних клітин-кілерів та активної целіакії. Гастроентерологія 2015; 149: 681–691. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  16. Abadie V, Discepolo V, Jabri B. Внутрішньоепітеліальні лімфоцити при імунопатології целіакії. Semin Immunopathol 2012; 34: 551–566. [Google Scholar]
  17. Abadie V, Kim SM, Lejeune T, et al. IL-15, клейковина та HLA-DQ8 сприяють руйнуванню тканин при целіакії. Природа 2020; 578: 600–4. [Google Scholar]
  18. DePaolo RW, Abadie V, Tang F, et al. Супутні ефекти ретиноевої кислоти та IL-15 індукують запальний імунітет до дієтичних антигенів. Природа 2011; 471: 220–224. [Google Scholar]
  19. Бодд М, Ракі М, Толлефсен С та ін. HLA-DQ2-обмежені глютенореактивні Т-клітини продукують IL-21, але не IL-17 або IL-22. Мукозал Імунол 2012; 3: 594–601. [Google Scholar]
  20. Fina D, Sarra M, Caruso R, et al. Інтерлейкін 21 сприяє реагуванню на слизову Т-хелперну клітину типу 1 при целіакії. Gut 2008; 57: 887–892. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]


Стаття, опублікована на умовах, визначених ліцензією Creative Commons Attribution CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), яка дозволяє без обмежень використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії, який за умови правильного цитування з оригінальної публікації.

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.