Автофагія та сист; серцево-судинна

Маруан Хелуфі, 1, 2, 4 П'єр-Еммануель Рато, 1, 2, 3 та Шанталь М. Буланже 1, 2 *

допомогою якого

Серцево-судинні захворювання є основною причиною смерті у світі. У 2015 році, за оцінками, ці патології спричиняли 17,9 мільйона смертей, або понад 30% загальної глобальної смертності [1].

Аутофагія є основним внутрішньоклітинним процесом, за допомогою якого цитоплазматичний матеріал, включаючи органели, направляється в лізосоми для деградації. Три типи аутофагії відрізняються своїми фізіологічними функціями, а також способом доставки цитоплазматичного матеріалу до лізосом: мікроавтофагія (механізм, за допомогою якого цитоплазматичний матеріал безпосередньо секвеструється лізосомою після інвагінації лізосомальної мембрани), аутофагія, передана шаперонові білки (цитозольні білки, що несуть певний пептидний мотив, потім розпізнаються білками шаперону, які спрямовують їх до лізосомальної мембрани), і, нарешті, макроавтофагія (механізм, за допомогою якого цитоплазматичний матеріал виділяється в подвійній мембранній пухирці, званій аутофагосомою, яка згодом зливається з лізосома, що дозволяє погіршити секвестрований вміст) [56] (→).

(→) Див. Новини Е. Мореля, сторінка 217 цього випуску

Автофагія відіграє важливу роль у підтримці клітинного гомеостазу, оскільки дозволяє постійно видаляти та замінювати білки та недіючі органели. Він індукується різними клітинними стресами (гіпоксія, окислювальний стрес, дефіцит поживних речовин, вірусні інфекції) і, як правило, діє як захисний механізм, який сприятиме виживанню клітин у несприятливих умовах. Однак занадто велика кількість аутофагії, що призводить до руйнування значної частини цитоплазми, може призвести до загибелі клітин. Потім ми говоримо про аутофагічну смерть (або смерть клітин 2 типу) або аутоз [2].

Були докладені значні зусилля для кращого розуміння ролі аутофагії у серцево-судинній патофізіології та визначення нових потенційних терапевтичних цілей. Усі клітини серцево-судинної системи проявляють здатність до аутофагії, а численні дослідження показують участь процесу у розвитку та прогресуванні серцево-судинних захворювань. Це резюме має на меті обговорити останні дослідження, які оцінювали роль аутофагії у цих захворюваннях.

Прогресуюче зниження мітохондріальної функції кардіоміоцитів вважається одним з основних механізмів вікової серцевої дисфункції [6]. Дисфункціональні мітохондрії виробляють менше АТФ (аденозинтрифосфату) і генерують більше активних форм кисню [6]. Автофагія регулює функцію мітохондрій, погіршуючи змінені мітохондрії в процесі, який називається мітофагією [57] (→).

(→) Див. «Синтез» П. Вігіє та Н. Камуграна, сторінка 231 цього випуску

Мітофагія змінюється внаслідок порушення, яке індукує p53 при транслокації паркіну 3. Надмірна експресія паркіну, поряд з дефіцитом р53, запобігає старінню клітин та зниженню серцевої функції під час старіння [7, 8]. Активація мітофагії шляхом надмірної експресії HSP27 (білка теплового шоку 27), молекули, яка бере участь у стресовій реакції, послаблює зниження серцевої функції за рахунок зменшення старіння, фіброзу та серцевого окисного стресу [9].

Під час реперфузії, незважаючи на поповнення кисню та поживних речовин, аутофагічна активність значно підвищується. Цей ефект є результатом збільшення активності бекліну-1 (одного з аутофагічних білків), незалежно від AMPK [11]. Однак ця активація виявляється неефективною через неможливість видалення надмірно генерованих аутофагосом [16], можливо, через зменшення експресії LAMP-2 (асоційований з лізосомою мембранний білок-2), білка, важливого в процесі злиття лізосом з аутофагосомами [17].

Серцевий дефіцит Atg5 (пов’язаний з аутофагією ген 5), який кодує один із аутофагічних білків, призводить до гіпертрофії серця, розширення шлуночків та скорочувальної дисфункції [22]. Тому базальна аутофагія видається важливою для підтримки балансу між синтезом білка та деградацією в серці. У мишачій моделі серцевої хвороби 5, пов’язаної з десміном, надмірна експресія Atg7 покращує скорочувальну функцію, зменшує гіпертрофію та продовжує виживання [23]. Подібним чином, рапаміцин, потужний активатор аутофагії, запобігає гіпертрофії серця, спричиненій гормонами щитовидної залози [24], зменшує гіпертрофію серця та покращує функцію шлуночків у моделі перевантаження тиском [25]. Нарешті, фармакологічна активація AMPK метформіном або AICAR (5-аміноімідазол-4-карбоксамід рибонуклеотид) суттєво зменшує гіпертрофію серця за рахунок посилення аутофагічної активності за рахунок інгібування mTORC1 (ссавців-мішеней комплексу рапаміцину 1) [26]. Тому базальна аутофагія виявляється захисною під час серцевої недостатності. Однак внаслідок стресу надмірна аутофагія стає недоречною та шкідливою.

Результати багатьох досліджень залишаються важкими для інтерпретації через відсутність оцінки аутофагічного потоку. Дійсно, збільшення кількості аутофагосом може бути результатом або збільшення їх синтезу, або зменшення їх елімінації [27]. Так, у моделі мишей з дефіцитом LAMP-2 тварини демонструють сильно знижену серцеву скорочуваність, а також аномальні ультраструктурні кардіоміоцити з накопиченням аутофагосом [28]. Подібним чином, у людей кардіоміоцити, диференційовані від фібробластів, від пацієнтів із хворобою Данона (рідкісне генетичне захворювання, пов’язане з Х-хромосомою, що характеризується важкою гіпертрофічною кардіоміопатією, спричиненою мутацією того самого гена LAMP-2), перепрограмовані на плюрипотентні стовбурові клітини, блокують аутофагічні потік, пов’язаний із збільшенням розміру клітин, окислювальним стресом у мітохондріях та апоптозом [29].

Кілька функцій, необхідних для підтримання ендотеліального гомеостазу, регулюються аутофагією. Це пов’язано з тим, що аутофагічний потік підвищує біодоступність NO (оксиду азоту), зменшує окислювальний стрес, а також запалення. Фармакологічні стратегії стимулювання аутофагії покращують дисфункцію ендотелію, пов’язану зі старінням [47]. Його дефіцит в ендотелії призводить до порушення обробки та секреції фактора фон Віллебранда (vWF) 7 із зниженням рівня високомолекулярних мультимерів та тривалим часом кровотечі [48]. Аутофагія також бере участь у екстерналізації фосфатидилсерину, сигналу до фагоцитозу, викликаного впливом на ендотеліальні клітини окислених ліпопротеїдів низької щільності. Отже, аутофагія могла б відігравати роль у процесі ефероцитозу (специфічного фагоцитозу) апоптотичних тіл [37].

Механізми, що пов'язують ендотеліальну аутофагію з розвитком атеросклеротичних бляшок, досі недостатньо вивчені. Однак дефіцит ендотеліальної аутофагії збільшує клітинну затримку ліпідів, що призводить до зменшення деградації. Крім того, миші ApoE -/- з дефіцитом аутофагії, особливо в ендотеліальних клітинах, розвивають більше атероматозних уражень порівняно з контрольними мишами [49].