Батьківський сайт Campus - науковий журнал UNIGE Campus - Журнал

Кампус 87

Молекулярна аркана апетиту

Відчуття апетиту та повноти регулюється кількома молекулярними механізмами. Він містить пептиди, гормони, нейрорецептори та канабіноїди

campus

Надлишкові, складні, взаємопов’язані: молекулярні системи, що регулюють почуття апетиту та повноти, потіють дослідників протягом десятиліть. Багато разів вони вірили, що виявили ключовий крок, який відкриває двері до можливого засобу для зниження апетиту або таблеток для схуднення. Як і багато разів, потрібно було розчаруватися або в будь-якому випадку зменшити його амбіції. Однак надія залишається. Дослідження тривають, і регулярно відкриваються нові шляхи можливих методів лікування. Команда Франсуази Ронер-Жанрено, доцента кафедри внутрішніх хвороб, вже давно зробила свій внесок.

"Вживання їжі, використання цієї енергії для потреб організму та накопичення надлишку в жировій тканині - це процеси, що регулюються різними молекулярними шляхами, активними в мозку та периферичних органах", - пояснює дослідник. Ці механізми мобілізують нейрони, нейрорецептори, пептиди, гормони тощо. Наша робота полягає в тому, щоб якомога краще охарактеризувати взаємодію між одними з цих акторів і, можливо, знайти інших ".

Основною областю мозку, яка бере участь у явищах голоду та ситості, є гіпоталамус. Ще в 1960-х роках дослідники помітили у гризунів, що ураження частини цієї області призводить до надмірного апетиту та значного збільшення ваги. Навпаки, пошкодження сусідньої частини має протилежний результат: тварина, мабуть, більше не смакує їжі і сильно втрачає вагу. Цілком природно, біологи висунули гіпотезу, що в гіпоталамусі є центр ситості, а інший - апетит, який може піти не так і спричинити порушення харчової поведінки.

Насправді, як досягли наукові досягнення, дослідники зрозуміли, що гіпоталамус містить не два, а безліч центрів. Нейрони, що утворюють ці «ядра гіпоталамусу», синтезують пептиди (на сьогодні ідентифіковано більше двадцяти типів), що дозволяє складно спілкуватися між собою. Багато з цих невеликих білків або нейропептидів відіграють роль у регуляції голоду та ситості. Серед них одні сприяють прийому їжі, інші сповільнюють її. Основним стимулятором апетиту є нейропептид Y (NPY), тоді як головним інгібітором голоду є меланокортинова система. Ці два нейропептиди були предметом досліджень у лабораторії Франсуази Ронер-Жанрено.

Пептиди

"Дослідження показали, що коли ви штучно вливаєте мозок гризуна NPY, він починає більше їсти і рости", - пояснює дослідник. Дуже важливим є те, що навіть якщо ви контролюєте свій раціон, тварина все одно набирає вагу. Це означає, що NPY має дві незалежні дії: відкриває апетит і, крім того, сприяє накопиченню жиру в жировій тканині. Проблема в тому, що миші, генетично сконструйовані таким чином, що вони більше взагалі не синтезують NPY, не є ні занадто тонкими, ні надто жирними. Наче відсутність пептиду не має значення. Це, мабуть, пов’язано з тим, що механізми, що беруть участь у споживанні їжі, є зайвими, а відсутність NPY у зародженні гризуна тим чи іншим чином компенсується ".

Система меланокортину (POMC), навпаки, має протилежний ефект. Його хронічне введення щурам - худим або ожирінням - призводить до помітного зменшення споживання їжі, а отже і апетиту. Відомі також випадки мутацій гена POMC у людини. Усі постраждалі страждають ожирінням. Тому багато фармацевтичні компанії приступили до пошуку молекул, здатних імітувати дію (посилюючи його, якщо це можливо) цього пептиду. Деякі речовини ідентифіковані і, мабуть, мають цікаві результати. Але побічні ефекти, особливо еректильна дисфункція, в даний час є основною перешкодою.

Гормони

Однак для того, щоб мозок вирішив, бути голодним чи ні, він повинен отримувати інформацію від периферійних органів, які беруть участь у вживанні, перетравленні та зберіганні їжі. Це роль гормонів. Лептин, відкритий в 1994 році, виробляється білою жировою тканиною. Він виділяється при достатньому споживанні їжі і, пройшовши гематоенцефалічний бар’єр, діє на гіпоталамус як пригнічувач апетиту. Його основними цілями є також NPY, який він інгібує, та POMC, який він пропагує. Не дивно, що миші або люди, які не здатні синтезувати лептин, страждають ожирінням.

Деякий час існувала надія, що введення цього гормону може вилікувати ожиріння. Мрія була недовгою. Дослідники помітили, що люди з ожирінням вже мають дуже високий рівень лептину в крові. У цих пацієнтів насправді розвивалася стійкість до гормону, подібна до інсулінорезистентності, яка спостерігається у діабетиків II типу. "Загалом часто спостерігається, що коли гормон виробляється у занадто великих кількостях, пов'язані з ним рецептори зменшують кількість на поверхні клітин-мішеней, поки не призводять до стійкості", - пояснює Франсуаза Ронер-Жанрено. Зворотне також справедливо. На сьогоднішній день майже кожен відмовився від лікування ожиріння лептином ".

У 1999 році був виявлений ще один гормон, який безпосередньо бере участь у явищі апетиту - грелін. Це виробляється шлунком безпосередньо перед їжею, і його головна роль - зробити вас голодними. Його ціллю дії, як лептин, є гіпоталамус, де він стимулює вироблення NPY - проте, схоже, це не робить впливу на POMC. У статті, опублікованій у Journal of Clinical Investigation від 8 червня 2006 року, а також в останніх експериментах Франсуаза Ронер-Жанно та її колеги показали, що лікування греліном у гризунів сприяє накопиченню жиру, зменшує термогенез (відведення тепла) енергії) та збільшує непереносимість глюкози. Навпаки, миші, які генетично модифіковані, щоб не синтезувати цей гормон, захищені від розвитку ожиріння, навіть якщо вони дотримуються дієти з високим вмістом жиру. Наразі фармацевтичні компанії ведуть полювання на препарат, здатний блокувати вплив греліну. Однак мінус цієї стратегії: у людей з ожирінням рівень греліну вже нижчий, ніж у середньої популяції.

Канабіноїди

Область досліджень Женевської лабораторії не зупиняється на пептидах та гормонах. "Давно відомо, що споживання конопель змушує вас голодувати", - зазначає Франсуаза Ронер-Жанрено. Виявляється, наш організм виробляє речовини, які активують ті самі рецептори, що і ТГК, активний інгредієнт рослини конопель. Їх називають ендоканабіноїдами. З цими молекулами пов’язані два основні нервові рецептори, CB1 і CB2. Дослідження показали, що відсутність першого з них у мишей зменшує збільшення ваги та запобігає розвитку ожиріння у відповідь на висококалорійну дієту ".

Фармацевтичні компанії розробили кілька антагоністів CB1. Їх дія дуже широка, оскільки вони знижують апетит, збільшують вживання цукру (глюкози) м’язами, зменшують накопичення жиру тощо. Цього року на європейському ринку був випущений перший препарат - римонабант. Проблема, оскільки вона завжди є, полягає в тому, що Агентство США з контролю за наркотиками (FDA) відмовилося від її продажу на основі епідеміологічних результатів, які показують, що невеликий, але значний відсоток пацієнтів, які отримують препарат.

Деякі молекули допомагають схуднути

На фармацевтичному рівні в даний час існує дуже мало ефективних методів лікування ожиріння. Якщо для діабету, наприклад, сьогодні доступно близько двадцяти молекул, їх все одно можна перерахувати на пальцях однієї руки, коли мова йде про зайву вагу. Однак деякі випробувані в Женеві товари пропонують цікаві рекомендації.

◗ Римонабант (Acomplia®), блокатор канабіноїдних рецепторів, діє на почуття голоду. Кілька досліджень показали, що ця молекула полегшує втрату ваги та її підтримку та забезпечує стійкі переваги на рівні метаболізму (холестерин, толерантність до глюкози, серцево-судинні ризики). Почуття голоду. Кілька досліджень показали, що ця молекула полегшує втрату ваги та її підтримку та забезпечує стійкі переваги на рівні метаболізму (холестерин, толерантність до глюкози, серцево-судинні ризики).

“Орлістат (Xenical®) допомагає зменшити засвоєння жиру. Ця молекула також представляє освітній інтерес, оскільки, якщо пацієнт приходить з’їсти занадто багато жиру, препарат викликає досить неприємні побічні ефекти (в даному випадку жирна діарея) і, як правило, відлякує. При вживанні занадто багато жиру препарат викликає досить неприємні сторони наслідки (в даному випадку жирна діарея) і, як правило, відлякують.

◗ Сибутрамін (Reductil®) діє на центральну систему, блокуючи дію двох нейромедіаторів: серотоніну та норадреналіну. Препарат посилює відчуття ситості, одночасно зменшуючи бажання їсти центральну систему, блокуючи дію двох нейромедіаторів: серотоніну та норадреналіну. Препарат посилює відчуття ситості, одночасно зменшуючи бажання їсти