Бісфосфонати при лікуванні остеопорозу
резюме
Мета
Опишіть ефективність та ризики лікування бісфосфонатами при лікуванні остеопорозу та опишіть пацієнтів, які були б добрими кандидатами на терапевтичну відпустку.
Якість даних
Під час пошуку в MEDLINE (PubMed, до 31 грудня 2012 р.) Було виявлено публікації, що мають значення для включення. Більшість цитованих доказів є рівнем II (з нерандомізованих, когортних та інших контрольованих досліджень).
Основне повідомлення
Доведено, що бісфосфонати першої лінії, затверджені для профілактики переломів, ефективні в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях. Однак широке та тривале клінічне застосування бісфосфонатів призвело до повідомлень про рідкісні, але серйозні побічні явища. Вважається, що верхньощелепний остеонекроз та атипові субтрантерційні або діафізарні переломи стегнової кістки пов’язані з використанням бісфосфонатів при лікуванні остеопорозу, але ці прояви надзвичайно рідкісні, і коли вони виникають, вони супроводжуються іншими супутніми захворюваннями або супутніми захворюваннями. вживання наркотиків. Терапевтичний розряд можна розглядати лише у пацієнтів з низьким ризиком та у невеликої групи пацієнтів з помірним ризиком переломів після 3 - 5 років лікування.
Висновок
Коли бісфосфонати призначають пацієнтам з високим ризиком переломів, їх ефект у запобіганні переломам значно перевищує їх потенційну шкоду. У пацієнтів, які приймали бісфосфонати від 3 до 5 років, необхідно переглянути необхідність продовження лікування.
Постменопаузальний остеопороз характеризується прискореною втратою кісткової маси та погіршенням кісткової архітектури, що збільшує ризик переломів 1. Остеопоротичні переломи підривають особисту незалежність 2, збільшують захворюваність 3 - 5 і скорочують життя 6, 7; тому їх запобігання є надзвичайно важливим.
Аміно-бісфосфонати (алендронат, ризедронат та золедронова кислота) є засобами першої лінії для запобігання переломів у пацієнтів із високим ризиком 8. Вони також продовжували б виживання самостійно, принаймні частково, своїм внеском у зменшення частоти переломів 9 - 11. Ефективність амінобісфосфонатів для запобігання переломів та їх відносна безпека добре встановлені в клінічних випробуваннях 12-16, але останнім часом виникає занепокоєння тим, що їх тривале застосування може збільшити ризик рідкісних, але серйозних побічних явищ 17 - 21 .
Клінічна віньєтка
Якість даних
Для пошуку MEDLINE (PubMed) використовували комбінації таких ключових слів на англійській мові: алендронат, ризедронова кислота, золедронова кислота, етидронова кислота, асоційований з бісфосфонатом остеонекроз щелепи, фібриляція передсердь, новоутворення стравоходу, ниркова недостатність, хронічний, атиповий, перелом стегна, препарат відпустка і припинення для всіх дат до 31 грудня 2012 р. Пошук був обмежений дослідженнями на людях, опублікованими англійською мовою. Додаткові відповідні дослідження були знайдені в довідкових розділах розглянутих статей та в опитуваннях канадських фахівців з остеопорозу. Тези, представлені на щорічних засіданнях Американського товариства досліджень кісток та мінералів з 2008 по 2012 рр., Також забезпечили відповідні дослідження. Відповідні дослідження, що відповідали на основні питання, були відібрані та розглянуті для включення. Докази були здебільшого ІІ рівня; Докази рівня I були меншими, оскільки більшість публікацій були спостережними дослідженнями або повідомленнями про випадки (Таблиця 1).
Таблиця 1.
Шкала оцінювання літератури
| I рівень | Принаймні 1 добре розроблене рандомізоване, контрольоване дослідження, систематичний огляд або мета-аналіз |
| II рівень | Інші порівняльні дослідження; нерандомізовані, когортні, контрольні та епідеміологічні дослідження; бажано більше одного дослідження |
| III рівень | Висновок експерта або консенсусна заява |
Основне повідомлення
Унікальні характеристики амінобісфосфонатів
Бісфосфонати, потужні інгібітори опосередкованого остеокластами кісткового обміну, зв’язуються з кістками і закріплюються протягом тривалого періоду в скелеті. Бісфосфонати залишаються зв’язаними з кістками протягом багатьох років; ті, що мають вищу спорідненість до зв'язування (золедронова кислота, алендронат, ібандронат, ризедронат, етидронат), залишаються в скелеті довше 23. Таким чином, після припинення лікування залишковий фармакологічний ефект зв’язаних бісфосфонатів зберігається протягом декількох років 23, 24, на відміну від інших інгібіторів резорбції кісток, активність яких швидко зникає після припинення лікування (наприклад, деносумаб, естроген, ралоксифен та кальцитонін) 25 - 27 .
Безпека тривалого використання бісфосфонатів
Оскільки остеопороз є хронічним захворюванням, лікування профілактики переломів теоретично могло б тривати до кінця життя пацієнта. Окрім бісфосфонатів, існують і інші методи лікування, які знижують ризик переломів у людей із високим ризиком, але багатьом, за винятком деносумабу, бракує даних про ефективність, порівнянних з даними амінобісфосфонатів у хребетних, нехребцевих та тазостегнових ділянках. На жаль, дані щодо лікування остеопорозу після 3–5 років обмежені.
У дослідженні біфосфонатів фази 3 брали участь порівняно невеликі популяції пацієнтів (від 1000 до 8000 пацієнтів) на короткі періоди (зазвичай 3 роки) і виключали до 80% пацієнтів, які могли лікуватися від остеопорозу в клінічній практиці 28. Постмаркетингові звіти, засновані на 29 мільйонах пацієнтів та тривалому клінічному введенні (більше 5 років), показали зв'язок між рідкісними до цього невідомими побічними явищами та застосуванням бісфосфонатів, включаючи остеонекроз верхньощелепної кістки (ОНЖ), атиповий субтранхартерний або діафізарний перелом стегна (FAF) ), фібриляція передсердь (ФП) та рак стравоходу.
Остеонекроз верхньощелепної кістки
Остеонекроз верхньощелепної кістки визначається як наявність видимої кістки в щелепно-лицевій ділянці, яка не заживає протягом 8 тижнів після спостереження медичним працівником за відсутності променевої терапії. Остеонекроз верхньощелепної кістки не просто «біль у щелепі» легко оцінити за допомогою консервативних заходів. В даний час дані свідчать про співвідношення доза-реакція між бісфосфонатами та ONJ 31. Хоча нинішній консенсус приймає теорію причинно-наслідкового зв'язку між бісфосфонатами та ОНЯ, патологічні механізми не ясні. Крім того, у клінічному випробуванні хворих на рак молочної залози, які отримували високі дози деносумабу (120 мг щомісяця, підшкірно) протягом 3 років, 2,0% пацієнтів відчували ОНЖ, цей показник був порівнянним із частотою, що спостерігалася у пацієнтів, які отримували високі щомісячні дози золедронової кислоти (1,4%) 32. Його поява під час введення деносумабу показує, що ОНЯ не є виключним для бісфосфонатів, а навпаки є характеристикою сильних інгібіторів резорбції кісток.
Атиповий субтрантеральний або діафізарний перелом стегнової кістки
FAF характеризується своїм розташуванням у субтрохантерній ділянці або тілі стегнової кістки, відсутністю травми або мінімальної травми, короткою поперечною або косою лінією перелому, відсутністю роздроблення та раптовим розповсюдженням лінії перелому. сторона при повному переломі 36. Ці переломи є повними або неповними і часто є двосторонніми (приблизно до 2 третин випадків). Незначними ознаками часто є продромальний біль у стегні 36 - 38, потовщення кори, постійна реакція на стрес у бічній корі, затримка загоєння, супутні захворювання та супутній вплив ліків, включаючи бісфосфонати, глюкокортикоїди 20, 21, 39 - 46 та протони інгібітори насоса 46. Продромальний біль у стегні повинен підштовхнути рентген по довжині стегон або сцинтиграфію кісток на ознаку FAF 36 .
Субтрахантерні та діафізарні переломи становлять 4-10% усіх переломів стегнової кістки 47-50, і з них лише меншість становлять FAF. Про фактори, пов’язані з FAF, відомо мало. Виникли занепокоєння, що тривале використання бісфосфонатів може збільшити ризик цих переломів через передбачувані механізми 31, 36, 51 .
Дані довготривалих клінічних випробувань (10 років для алендронату 52 - 54, 7 років для ризедронату 55, 6 років для золедронової кислоти 56) не показали збільшення частоти FAF після тривалого впливу бісфосфонатів, але ці дослідження є занадто малий для виявлення рідкісних подій. З метою прояснення проблеми Блек та ін. 57 згрупували кілька клінічних випробувань фази 3 з амінобісфосфонатами і не виявили підвищеної частоти FAF при застосуванні бісфосфонатів. Однак обмежений обсяг зразка, стислість опромінення та відсутність доступу до рентгенівських променів під час цих випробувань обмежили б здатність синтезу ідентифікувати ці дуже рідкісні переломи.
На сьогоднішній день не існує прямих причинно-наслідкових доказів, що пов'язують бісфосфонати з FAF, хоча кількість повідомлень про випадки захворювання, серії випадків та когортний аналіз, що свідчать про зв'язок між ними, збільшується на 20, 21, 37 - 39, 41 - 43, 48, 51, 57 - 66. Приблизно половина FAF зустрічається у людей, які не зазнали дії бісфосфонатів, що ускладнює оцінку захворюваності бісфосфонатами 39, 64, 67 - 71. Щоб ще більше ускладнити наше розуміння частоти AFF, вважається, що вона більш тісно пов'язана з остеопорозом, ніж з бісфосфонатами 63. Більшість (80-85%) FAF, пов’язаних з бісфосфонатом, траплялися під час лікування алендронатом 46, ймовірно, що відображає його попередню високу доступність і широке використання порівняно з іншими амінобісфосфонатами (ризедронат, памідронат, ібандронат, золедронова кислота).
Хоча AFF, схоже, пов'язаний із застосуванням бісфосфонатів, цей ризик необхідно розглянути в перспективі. У період між 1996 і 2007 роками частота переломів стегна в США зменшилася на 31,6% серед жінок (з 1020,5 до 697,4 на 100 000 жінок), тоді як використання бісфосфонатів зросло (з 3,5% у 1996 році до 16,6% у 2007); однак з урахуванням віку частота переломів субтрохантерних та валових відділів стегнової кістки зросла на 20,4% у жінок (з 28,4 на 100 000 жінок у 1999 році до 34,2 на 100 000 у 2007 році) 73. Використовуючи коефіцієнти, скориговані на вік, автори дослідження підрахували, що для кожної групи із приблизно 100 типових переломів стегнової кістки або міжчеревних переломів спостерігалось збільшення на 1 перелом крихкості субтрохантера 73 .
У людей із середнім та високим ризиком ризик ФАВ затьмарюється ефектом запобігання переломів, який пропонують бісфосфонати; ризик перелому стегна протягом усього життя становить 1 перелом на 8 канадських жінок 74, а лікування амінобісфосфонатами у людей з високим ризиком знижує цей ризик на 20-50% при лікуванні 3 роки 75. Пропонування амінобісфосфонатів пацієнтам із високим ризиком (наприклад, попередні переломи хребців) може запобігти приблизно 1000 переломів нехребців та 2300 клінічних переломів хребців на 100 000 людино-років лікування. У популяції середнього ризику (показник ТМК шийки стегнової кістки 36. Однак у пацієнтів із низьким ризиком перелому співвідношення ризик: користь підтверджує рекомендацію, що добавок кальцію та вітаміну D та змін способу життя досить 8 .
У довідці, опублікованій у грудні 2011 року, Health Canada дійшов висновку:
Хоча ризик вищий у споживачів бісфосфонатів, він залишається надзвичайно низьким. Перевага використання бісфосфонатів для профілактики переломів, пов’язаних з остеопорозом, перевищує ризик атипового перелому стегнової кістки 76 .
Малюнок 1 33, 38, 77, 78 порівнює абсолютний ризик ОНЖ або АФФ з боку бісфосфонатів з ризиком великого остеопоротичного перелому у нелікованих жінок у постменопаузі з низьким, середнім та високим ризиком переломів.