Цільова терапія в онкології травлення - Swiss Medical Review
резюме
Цільова терапія - це нові молекули, нещодавно доступні онкологу. Ці препарати мають цілеспрямовану дію на стадії розвитку клітин і перешкоджають внутрішньоклітинній передачі сигналів. Сигнальні шляхи епідермального фактора росту (EGF) та судинно-ендотеліального фактора росту (VEGF) в даний час є найбільш широко використовуваними терапевтичними мішенями. Їх модуляція за допомогою цілеспрямованих методів лікування дає значні результати з точки зору загальної виживаності або виживання без прогресування захворювання при багатьох запущених або метастатичних ракових захворюваннях органів травлення, таких як рак прямої кишки, рак шлунка, шлунково-кишкові стромальні пухлини або карцинома. Завдяки своєму специфічному способу дії, легкому введенню та хорошій терпимості, в майбутньому вони, мабуть, стануть обраною зброєю для лікування "а-ля-карт" патологій, які до цього були рефрактерними.
Вступ
Термін "цілеспрямована терапія" використовується для позначення деяких нових молекул, доступних, зокрема, в онкологічному терапевтичному арсеналі, які відносно цілеспрямовано впливають на клітинну біологію. Ці молекули, розроблені завдяки нашим все точнішим знанням клітинної сигналізації пухлин, були додані та інтегровані в звичайну хіміотерапію. Серед них ми знаходимо речовини, які діють поза раковою клітиною (моноклональні антитіла, впізнавані за їх суфіксом «–mab»), та інші, які діють усередині самої клітини (малі молекули в «–ініб») Їх механізм дії, а також спрощений спосіб введення та профіль побічних ефектів змусили їх швидко застосовувати терапію; у цій статті буде докладно описано використання деяких з цих молекул в онкології травлення.
Дія на молекулярному рівні: внутрішньоклітинні сигнальні шляхи
На клітинному рівні кілька сигнальних шляхів регулюють проліферацію, міграцію та диференціацію різних типів клітин. У здоровій клітині ці сигнальні шляхи сильно регулюються внутрішньоклітинним та позаклітинним середовищем, і їх активація може відбуватися лише в дуже конкретних умовах; зазвичай це зв'язування позаклітинного ліганду з мембранним рецептором, що активує їх. У клітині пухлини ця регуляція змінена. Наприклад, певні мутації можуть призвести до спонтанної активності рецептора, навіть за відсутності його ліганду; Подібним чином, можливо, що ракова клітина безпосередньо надмірно експресує ліганд, відповідальний за активацію шляху її проліферації.
Ці сигнальні шляхи представляють терапевтичні цілі цільового лікування. В основному моноклональні антитіла (СА) запобігають взаємодії ліганду з його рецептором (шляхом зв'язування з лігандом або безпосереднім блокуванням рецептора) і, отже, активації сигнального каскаду за потоком останнього. Малі молекули, такі як інгібітори тирозинкінази (TKI), навпаки, працюють усередині клітини, безпосередньо блокуючи рецепторні сигнальні шляхи. Зображено можна вважати, що вони захоплюють "вал передачі" сигналу.
У травній онкології в 2011 році два шляхи були в основному націлені на доступні АК та ТКІ: епідермальний фактор росту (EGF), з одного боку, та судинно-ендотеліальний фактор росту (VEGF), з іншого. Ці два шляхи, а також молекули, що заважають їм, будуть детально описані нижче. Ці молекули, їх терапевтична мішень та клінічні показання узагальнені в таблиці 1. Ми також можемо згадати протеїнкіназу, яка бере участь у зростанні клітин, їх проліферації та виживанні, що називається мішенню рапаміцину (mTOR) для ссавців, деякі інгібітори якої зараз є бути ефективним.місце в онкології травлення.
Основні молекули, відомі як "цілеспрямована терапія", що застосовуються в онкології травлення
Шлях епідермального фактора росту
EGF є одним із сімейства факторів росту, що беруть участь у розвитку та нормальній роботі різних органів. Чотири всюдисущі мембранні рецептори, звані ErbB або HER, регулюють дію EGF. Без них не може відбуватися нормальний розвиток епітеліальних структур шкіри, легенів, підшлункової залози, шлунково-кишкового тракту або ЦНС (центральної нервової системи); І навпаки, надмірна експресія цих рецепторів особливо присутня при раку молочної залози, шлунку та товстої кишки. Зв'язування EGF з його рецептором індукує - через тирозинкіназну активність, властиву рецептору - багатий внутрішньоклітинний сигнальний шлях та проліферацію клітин (рис. 1). Кілька мутацій можуть спричинити надмірну активність шляху EGF, такі як, наприклад, надмірна експресія EGFR на поверхні клітини, надмірна експресія його ліганду раковою клітиною або спонтанна активність рецептора в клітині.
EGFR: рецептор епідермального фактора росту; VEGFR: рецептор судинно-ендотеліального фактора росту; ТЗ: тирозинкіназа.
Моноклональні CA, такі як цетуксимаб (Erbitux) та панітумумаб (Vectibix), приєднуються до позаклітинного домену рецептора EGF і таким чином перешкоджають зв'язуванню ліганду; вони вибірково зв'язуються з рецептором HER1 (званий EGFR) і закупорюють природний сайт зв'язування EGF. 1 Таким чином, вони запобігають проліферації клітин, а також індукують інтерналізацію та недоекспресію HER1. EGFR сильно експресується в кератиноцитах базальної мембрани епідермісу (меншою мірою в еккринній та сальній залозах). На рівні шкіри її функції включають стимулювання проліферації кератиноцитів та забезпечення їх виживання. Таким чином, терапія проти EGFR викликає шкірну токсичність, систематично, але з різною зовнішністю та значенням (висип, ксероз, пошкодження нігтів, пошкодження волосяного фолікула тощо). Клінічно їх найпоширенішим побічним ефектом є вугроподібна висип (75% випадків). Цей висип рідко обмежує продовження лікування у звичайних дозах і навіть було доведено, що він суттєво корелює з реакцією на лікування.
Інші побічні ефекти анти-EGFR включають астенію, головний біль, електролітні порушення, порушення функції щитовидної залози або діарею, нудоту або блювоту.
Нещодавно було показано, що трастузумаб (герцептин), який уже застосовується при HER2-позитивному раку молочної залози, є ефективним у підгрупі пацієнтів з раком шлунка, що експресує HER2 (що є іншим рецептором EGF).
Шлях васкулоендотеліального фактора росту
Ріст солідних пухлин значною мірою залежить від його взаємодії з навколишнім середовищем. Для ефективного росту необхідний адекватний ангіогенез; ще в 1971 р. Фолкман 2 висунув гіпотезу про те, що перехід від латентної фази пухлини до агресивної фази здійснюється під контролем речовин, дифузійних від пухлини, які регулюють васкуляризацію. З тих пір кілька досліджень виявили головну роль VEGF в ангіогенезі та його участь у зростанні пухлини. Насправді існує ціла родина VEGF, головною з яких є VEGF-A. Як і у випадку з EGF, зв’язування VEGF з його рецептором індукує активність тирозинкінази та внутрішньоклітинний сигнальний каскад (рис. 1); з іншого боку, його метою є не ріст пухлинних клітин, а стимуляція ангіогенезу шляхом збільшення проникності судин та проліферації ендотеліальних клітин. 3
Багато молекул діють на шлях VEGF. Серед них бевацизумаб (Авастин) є першим АЦ, затвердженим як цілеспрямована терапія солідних пухлин. Він конкретно націлений на VEGF-A (ліганд, що міститься у позаклітинному середовищі), тим самим перешкоджаючи його зв’язуванню зі своїм рецептором на ендотеліальних клітинах; таким чином, це зменшує васкуляризацію пухлин та їх зростання. Показано, що він ефективний у поєднанні з різними схемами хіміотерапії для покращення загальної виживаності багатьох солідних пухлин. Хоча небезпечні побічні ефекти рідкісні, гіпертонія все ще може вразити кожного п’ятого пацієнта (пригнічуючи вироблення оксиду азоту та простацикліну, двох судинорозширювальних засобів та розрідження дрібних судин); також існує ризик кровотечі, тромботичної мікроангіопатії, перфорації шлунково-кишкового тракту або інфекції, а також астенія, лихоманка, артралгія або шлунково-кишкові розлади. Слід також зазначити, що бевацизумаб може скомпрометувати процес загоєння, що на практиці вимагає його початку найближче 28 днів після великої операції або, навпаки, його переривання принаймні за шість тижнів до планової операції.
Різні трансмембранні клітинні рецептори використовують різні ТЗ у своїх сигнальних шляхах в ядрі. Спільним для ТКІ є те, що вони блокують ТЗ, але спектр їх дії залежить від різного спорідненості кожної з цих молекул. Іншими словами, даний TKI може мати високу спорідненість у сигнальному шляху EGFR, тоді як інший переважно блокує інший шлях. Спектр активності ТЗ, ймовірно, стоїть за різними показаннями кожної з його молекул, а також за їх відповідною токсичністю. До них належать сорафеніб (Nexavar), іматиніб (Glivec), сунітиніб (Sutent).
Слід також згадати еверолімус (афінітор), який є інгібітором mTOR, що негативно впливає не тільки на проліферацію пухлинної клітини, а й на навколишнє її оточення.
Клінічні програми
Колоректальний рак
Зверніть увагу, що одночасне блокування як EGF, так і VEGF шляхів не дає жодної переваги, отже їх використання в послідовних лініях лікування.
Рак шлункового та шлунково-стравохідного з’єднання
Метастатичний рак шлунка зазвичай пов’язаний з поганим прогнозом; медіана виживання після постановки діагнозу становить близько десяти місяців. Подібно раку молочної залози, приблизно 25% аденокарцином шлункового або шлунково-стравохідного з’єднання (GGO) (переважно кишкових типів) надмірно експресують рецептор HER2. Таким чином, трастузумаб зараз успішно застосовується у пацієнтів з позитивним HER2 10 (відповідно до маркування на біопсіях або резектованих зразках). Дослідження ToGA 11 фази III справді продемонструвало більш високий рівень відповіді (47 проти 35%) та тривалу медіану ОС (13,8 проти 11,1 місяця) при застосуванні трастузумабу в поєднанні з традиційною хіміотерапією на основі 5-FU та цисплатину для запущених видів раку. Лапатиніб, інгібітор EGFR та HER2, який вже успішно застосовується при раку молочної залози, вивчається щодо нелікованого раку шлунка. Засоби, спрямовані на ангіогенез, також вивчаються, але жоден з них, АС або ТКІ, ще не продемонстрував ефективності при раку шлунка.
Гепатоцелюлярна карцинома
Сорок відсотків пацієнтів мають право на потенційно лікувальне лікування (резекція, локальна абляція або трансплантація печінки), а 20% - на хіміоемболізацію. Однак для пацієнтів з розвиненою гепатоцелюлярною карциномою (HCC), для яких ці варіанти не застосовуються, донедавна не було системного варіанту лікування. Європейське дослідження III фази III SHARP 12 продемонструвало перевагу сорафенібу порівняно з плацебо як монотерапії щодо кісток (10,7 проти 7,9 місяців). Досліджуються інші цільові методи лікування, такі як бевацизумаб, сунітиніб або цетуксимаб.
Шлунково-кишкові стромальні пухлини
Шлунково-кишкові стромальні пухлини (GIST) є найпоширенішими мезенхімальними пухлинами шлунково-кишкового тракту і становлять типову модель успіху цільової терапії. Дійсно, переважна більшість GIST надмірно експресують антиген CD117, білок, який утворює рецептор з активністю тирозинкінази c-Kit. Іматиніб, спочатку використовуваний для протидії дії білка abl при хронічному мієлолейкозі, також пригнічує активність c-Kit. Завдяки йому медіана виживання пацієнтів із розвиненим ГІСТ зросла з 17 до 58 місяців. 13 Для рефрактерних пацієнтів сунітиніб є другою лінією лікування.
Нейроендокринні пухлини
Зовсім недавно два дослідження, опубліковані в New England Journal of Medicine, продемонстрували ефективність сунітинібу 14 та еверолімусу 15 у лікуванні розвинених нейроендокринних пухлин підшлункової залози (NET) із збільшенням ПФС приблизно за півроку. Ці два препарати, швидше за все, будуть зареєстровані за цим показанням у найближчі місяці.
Екзокринний рак підшлункової залози
Два рандомізованих дослідження, що перевіряли ефективність бевацизумабу, з одного боку, та цетуксимабу, з іншого боку, не змогли продемонструвати користь цих двох СА в лікуванні екзокринної підшлункової залози. Канадське дослідження III фази 16 продемонструвало середній приріст виживання протягом двох тижнів шляхом додавання ерлотинібу (Tarceva, TKI, орієнтованого на передачу EGFR) до звичайної терапії гемцитабіном. Навіть якщо це дослідження є позитивним із суто статистичної точки зору (95% ДІ: 0,64 - 0,92; р = 0,004), різниця у двотижневому виживанні не переконала швейцарські органи влади, причиною якої є його вказівка в першому -лінійне лікування запущеного раку підшлункової залози не зберігалося.
Важливе попередження про інгібітори тирозинкінази
Рекомендується обережність при одночасному застосуванні інгібіторів тирозинкінази та деяких препаратів. Ось найважливіші:
інгібітори ферментів (збільшують концентрацію ТКІ в плазмі крові і, отже, токсичність): певні протигрибкові засоби (кетоконазол, ітраконазол), антибіотики (ципрофлоксацин, еритроміцин, кларитроміцин);
індуктори ферментів (зменшують концентрацію ТКІ в плазмі): рифампіцин, інгібітори протонної помпи (омепразол), антагоністи Н2 (ранітидин);
кумаринові антикоагулянти: підвищення рівня МНП із ризиком кровотечі, в деяких випадках із летальним наслідком;
статини: підвищений ризик розвитку міопатій.
Висновок
Цільова терапія все частіше використовується в онкології через свою ефективність, в тому числі при пухлинах, стійких до звичайної хіміотерапії (рак нирок, HCC). Вони представляють величезну надію як для пацієнта, так і для онколога; вже існують прогнозні показники реакції на лікування (статус KRAS для АТ проти EGFR лише при колоректальному раку), і перевірка нових маркерів відповіді дозволить справжнє лікування «по меню». На момент, зарезервований для запущених або метастатичних ситуацій, ці терапії, мабуть, покликані відігравати більш загальну центральну роль; фармацевтична промисловість докладає великих зусиль для розробки нових цільових методів лікування, і ще належить провести багато досліджень, щоб оцінити весь терапевтичний потенціал цих молекул.
Практичні наслідки
> Цільова терапія - це нові терапевтичні варіанти для пацієнтів із запущеним раком травлення або метастатичним раком
> Ці молекули пригнічують проліферацію пухлини, модулюючи активність факторів росту пухлини
> Вони покращують загальну виживаність або виживання без прогресування багатьох ракових захворювань органів травлення і, як правило, добре переносяться
> Подальші дослідження додатково пояснять ознаки цих нових молекул
Бібліографія
Анотація
Цільова терапія - це відносно нові молекули, доступні для онколога. Ці препарати націлені на певний етап розвитку клітини і втручаються у внутрішньоклітинні шляхи сигналізації. Серед усіх інших, на сьогодні ці селективні методи лікування спрямовані на EGF- та VEGF-шляхи. Модулювання EGF та VEGF значно покращує загальну виживаність та виживання без прогресування для багатьох запущених або метастатичних пухлин, таких як рак прямої кишки, рак шлунка, шлунково-кишкові стромальні пухлини або гепатоцелюлярна карцинома. Цільова терапія має конкретне місце дії, простий режим введення і відносно добре переноситься. У майбутньому ці молекули, ймовірно, будуть використовуватися "по меню" при пухлинах, які, як видається, є нестійкими до інших препаратів.