Даролутамід затримує поширення деяких видів раку передміхурової залози • Імунотерапія
Рецептор андрогену (AR) у клітинах є головним фактором стійкого до кастрації раку простати. Такі препарати, як даролутамід, діють, блокуючи активність AR в ракових клітинах.
Фото: BJU International, лютий 2016. Doi: 10.1111/bju.13123. CC BY-NC-ND 4.0.
За даними великого клінічного дослідження, досліджуваний препарат даролутамід може допомогти затримати поширення раку передміхурової залози на інші частини тіла у чоловіків із неметастатичною кастраційно-стійкою хворобою. Крім того, препарат, мабуть, має деякі побічні ефекти, що спостерігаються при подібних препаратах, що використовуються для лікування чоловіків з цією формою раку простати, показали результати дослідження.
Донедавна не існувало ефективних варіантів лікування пацієнтів з неметастатичним кастраційно-стійким раком простати. Ці чоловіки мають пухлини передміхурової залози, які продовжують рости після терапії андрогенної депривації (ADT), щоб підтримувати рівень андрогену в організмі надзвичайно низьким або не виявляти.
Однак за останні два роки Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) затвердило два препарати для лікування цієї форми захворювання. Деякі дослідники очікують, що наступним за результатами цього нового дослідження може стати даролутамід.
Висновки даролутаміду в результаті проміжного аналізу дослідження ARAMIS були опубліковані в New England Journal of Medicine і представлені 14 лютого в Американському товаристві клінічного онкологічного симпозіуму з раку статевих органів в Сан-Франциско.
Частота побічних ефектів, як правило, була однаковою для групи даролутаміду та групи плацебо, зазначає співавтор дослідження Карім Фізазі, д-р. мед., Інститут Де Густава Руссі Паризького університету, який представив результати у Сан-Франциско.
"Цей препарат має дуже сприятливий профіль безпеки", - сказав д-р. Фізазі. Порівняно з плацебо, даролутамід не асоціювався з більшою частотою побічних ефектів, таких як напади, падіння, переломи, когнітивні зміни або високий кров'яний тиск.
Результати клінічних випробувань ARAMIS рішуче підтримують використання даролутаміду у пацієнтів з неметастатичним кастраційно-стійким раком передміхурової залози, сказав Вільям Дахут, доктор медичних наук, директор Відділу клінічних досліджень раку простати Центру досліджень раку NCI.
"Я обережно оптимістичний, що побічних ефектів центральної нервової системи буде менше, ніж у інших препаратів цього класу", - додав д-р. Дахут, який не брав участі у дослідженні.
Інгібування рецептора андрогену
Даролутамід належить до класу препаратів, які називаються інгібіторами андрогенних рецепторів. В організмі ці агенти конкурують з андрогенами за зв'язування з рецептором андрогенів, зменшуючи здатність андрогенів сприяти росту клітин раку простати.
У 2018 році Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) схвалило як апалутамід (Erleada), так і ензалутамід (Xtandi) для чоловіків з неметастатичним кастраційно-стійким раком простати.
У клінічних випробуваннях, що призвели до схвалення, час прийому ліків покращився від рандомізації до поширення пухлини або смерті пацієнта (відомого як виживання без метастазів) у чоловіків із цією формою раку простати.
Однак лікування обома препаратами було пов'язано з побічними ефектами, пов'язаними з центральною нервовою системою, включаючи втому, падіння та когнітивні зміни.
В обох дослідженнях лікування відповідними препаратами більш ніж подвоїло виживання без метастазів у порівнянні з чоловіками, які отримували плацебо: 40 проти 16 місяців у дослідженні апалутаміду та 36,6 проти 14,7 у дослідженні ензалутаміду .
Пробна версія ARAMIS
Дослідження ARAMIS, спонсороване корпорацією Bayer та Orion - співробітниками даролутаміду - включало чоловіків, у яких рівень специфічного антигену простати (PSA) підвищувався зі швидкістю, пов'язаною з підвищеним ризиком метастазування та смерті було привезено навчання.
Виживання без метастазів було основною кінцевою точкою дослідження; Вторинними кінцевими точками були загальна виживаність і час, доки біль у пацієнта погіршувався.
У рандомізованому дослідженні взяли участь понад 1500 чоловіків із неметастатичним кастраційно-стійким раком передміхурової залози, які мали підвищений ризик поширення захворювання на інші частини тіла. Усі учасники отримували АДТ плюс даролутамід або плацебо.
При середньому періоді спостереження 17,9 місяців середній час виживання без метастазів у пацієнтів, які отримували даролутамід плюс АДТ, становив 40,4 місяців порівняно з 18,4 місяцями у пацієнтів, які отримували плацебо плюс АДТ.
"Ризик метастазування або смерті з будь-якої причини знизився на 59%, і переваги були незмінними в усіх підгрупах, включаючи підгрупу пацієнтів із захворюваннями з меншим ризиком", - пишуть дослідники.
Під час проміжного аналізу померли 78 чоловіків із групи даролутаміду та 58 чоловіків із групи плацебо. Загальна тривалість виживання за 3 роки становила 83% у групі даролутаміду та 73% у групі плацебо. Середнє загальне виживання в дослідженні ще не було досягнуто.
Медіана часу, необхідного для посилення болю пацієнта, була довшою у групі даролутаміду, ніж у групі плацебо (40,3 місяців проти 25,4 місяців).
Унікальна хімічна структура
Даролутамід має іншу хімічну структуру, ніж апалутамід та ензалутамід, що, на думку авторів дослідження, може пояснити, чому він має менше побічних ефектів.
"Даролутамід, як правило, не проникає через гематоенцефалічний бар'єр, тоді як апалутамід та ензалутамід", - сказав д-р. Фізазі. Більшість відомостей про даролутамід та гематоенцефалічний бар’єр походять від досліджень на гризунах, а не на людях.
Низька частота побічних ефектів, пов’язаних з центральною нервовою системою, виявлена в дослідженні, узгоджується з дослідженнями на гризунах. Побічні ефекти, пов’язані з потраплянням препарату в центральну нервову систему, включають втому, запаморочення, когнітивні порушення та судоми, за словами д-ра. Фізазі.
Достовірної різниці у частоті цих побічних ефектів між пацієнтами, які отримували даролутамід, та тими, хто отримував плацебо, не було, додавши, що пацієнти з судом в анамнезі не були виключені з дослідження.
У дослідженні втома була єдиним побічним ефектом, який спостерігався у більш ніж 10% учасників обох груп.
Низька частота побічних ефектів особливо важлива для чоловіків, які не мають симптомів захворювання, сказав д-р. Фізазі. Відсоток учасників, які припинили прийом препарату або плацебо через побічні ефекти, був подібним: близько 9%.
У найближчі роки дослідники та пацієнти сподіваються дізнатися більше про переваги пацієнтів щодо даролутаміду, ензалутаміду та апалутаміду.
Наприклад, триваюче клінічне випробування порівнює два з цих інгібіторів андрогенних рецепторів - даролутамід та ензолутамід - у чоловіків із метастатичним резистентним до кастрації раком передміхурової залози, щоб визначити, яким пацієнтам із наркотиками надавати перевагу, виходячи з їх відповідей на анкету. Пацієнти приймають спочатку один препарат, а потім інший.
Зараз Bayer та Orion подали нову заявку на даролутамід до FDA.