Дерматологія - Швейцарський медичний журнал
резюме
Дерматологічні придбання 2004 року переглядаються у формі клубного журналу з особливим інтересом до біологічних методів лікування псоріазу. Інші розділи включають значні публікації в галузі механізмів дії, нових терапевтичних перспектив та побічних ефектів.
Доступні нові молекули при псоріазі
Фундаментальні дослідження на молекулярній основі псоріазу призвели до розробки нових терапевтичних стратегій, заснованих на біологічних молекулах, які вибірково та спрямовано втручаються в різні стадії патогенезу цього хронічного запального дерматозу. Це злиті білки, рекомбінантні білки або моноклональні антитіла, метою яких є блокування активації лімфоцитів (ефалізумаб, алефацепт) або модифікація профілю цитокінів (етанерцепт, інфліксімаб). Завдяки своєму більш цілеспрямованому імуномодулюючому ефекту, цей новий терапевтичний підхід не передбачає класичних побічних ефектів (печінкова, ниркова, метаболічна та гематологічна токсичність) звичайних системних методів лікування. Дуже висока вартість цих методів лікування, тим не менш, є суттєвим обмежуючим фактором, що на сьогоднішній день робить біологічні методи лікування другою лінією (відмова, протипоказання або непереносимість звичайних методів лікування) середнього та важкого стану псоріазу.
У Швейцарії дві речовини - алефасепт і ефалізумаб - отримали дозвіл у 2004 році на лікування псоріазу нальоту, тоді як етанерцепт в даний час приймається лише від псоріатичного артриту; однак його дозвіл повинен впасти на початку 2005 року. Інфліксимаб повинен отримати схвалення щодо псоріатичного артриту протягом 2005 року, а потім - псоріазу на другому етапі.
Ефалізумаб (Raptiva ® )
Це гуманізоване моноклональне антитіло, спрямоване проти CD11a, яке блокує взаємодію LFA1 з молекулами міжклітинної адгезії (ICAM1 та 2). Це гальмує активацію Т-лімфоцитів, а також їх міграцію в шкіру та зменшує цитотоксичну активність Т-лімфоцитів. Ефалізумаб був дозволений на швейцарському ринку з початку 2004 року; в даний час воно покривається протягом дванадцяти тижнів додатковим страхуванням, пов’язаним із SVK; цю фазу лікування можна продовжити у разі сприятливої відповіді (отримання PASI50) після цих трьох місяців лікування. На початку 2005 року Ефалізумаб повинен бути покритий базовим страхуванням як лікування другої лінії від помірного та тяжкого хронічного псоріазу нальоту (із застереженнями).
Aléfacept (Amevive ® )
Зв'язуючись з рецептором CD2, цей рекомбінантний білок взаємодіє з Т-лімфоцитами пам'яті, пригнічуючи їх активацію та їх кількість (апоптоз). Сприятливий ефект цієї молекули, здається, зберігається після припинення лікування через її дію на клітини пам'яті. Тривалість ремісії у пацієнтів, які реагують на лікування, становить приблизно сім місяців. Це лікування вводять внутрішньом’язово. Aléfacept - це другий біологічний препарат, який був допущений на швейцарський ринок. У Швейцарії досі не існує способу відшкодування витрат на лікування.
Етанерцепт (Enbrel ® )
Етанерцепт - це димерний злитий білок, який складається з двох частин людського ліганду, що зв’язує TNF-α-рецептор, та Fc-частини людського IgG1. Ця димерна структура дозволяє зв’язати дві циркулюючі молекули TNF-α, які стають біологічно неактивними. Етанерцепт отримав дозвіл на швейцарському ринку для лікування псоріатичного артриту з 2004 року. Це показання повинно передувати дозволу як лікування другої лінії хронічного псоріазу нальоту, яке планується на початку 2005 року.
Інфліксимаб (Remicade ® )
Застосовуване при ревматоїдному артриті та хворобі Крона, це химерне моноклональне антитіло пригнічує циркулюючий, трансмембранний та зв’язаний з рецепторами TNF-α, індукуючи комплементзалежний цитоліз. Це перспективне лікування псоріазу нальоту, що характеризується високою швидкістю реакції та швидкістю дії. Інфліксимаб, ймовірно, буде дозволений на швейцарському ринку для лікування псоріатичного артриту, а потім хронічного псоріазу нальоту протягом 2005 року.
Біологічне лікування: інші показання, крім псоріазу
Біологічні методи лікування, що застосовуються при псоріазі, за своїми імуномодулюючими діями можуть також мати сприятливий ефект при інших запальних дерматозах (наприклад, плоский лишай, алопеція, кільчаста гранульома). По-перше, у пацієнта з одночасним псоріазом та розповсюдженою кільцевою гранулемою, стійкою до багаторазової терапії, досяг значного регресу гранульоми через чотири тижні застосування Раптиви ®, повне зникнення уражень через дванадцять тижнів лікування. 2 По-друге, кілька останніх статей 3, а також наш досвід в Женевській дерматологічній клініці 4, схоже, сходяться щодо ефективності Remicade ® при непокірливій хворобі Вернея (гнійний гідраденіт).
Механізми дії
Іміквімод (Aldara ® )
Іміквімод є першим модифікатором актуальної імунної відповіді. В даний час він показаний при кондиломі венеричної; нещодавно було показано, що він ефективний при інших доброякісних (актинічний кератоз) та злоякісних (базаліома та меланома) пухлинах шкіри, а також при лікуванні гемангіом.
Вважалося, що його дія по суті була непрямою за допомогою TLR 7 і 8 (рецептори, що платять так само), що призводило місцево до вироблення прозапальних речовин (зокрема, інтерферону) та до стимуляції клітинно-опосередкованого імунітету. Однак було доведено, що він також мав прямий проапоптотичний ефект на певні клітини меланоми in vitro та in vivo у людей. Здається, ця дія залежить головним чином від рівня внутрішньоклітинного Bcl-2, а не від рецепторів смерті клітин, експресованих на клітинній поверхні. Роль цього проапоптичного ефекту залишається дослідити в механізмі терапевтичної дії цієї молекули за іншими показаннями та відкриває нові перспективи.
Терапія вугрів та динамічного світла (ФДТ)
Outlook
Вітіліго
Патогенез вітіліго ще чітко не встановлений, але, схоже, має аутоімунне походження. Тому було логічно перевірити дію нових місцевих імунодепресантів. У двох недавніх дослідженнях, перше подвійне сліпе тестування такролімусу 0,1% проти клобетазолу пропіонату 2 рази на добу протягом двох місяців, 8 інше - ретроспективний огляд, що порівнює дві концентрації такролімусу 0,1 та 0,03% 2 рази на добу протягом трьох місяців. 9 Кожне з цих досліджень показало обнадійливі результати. Клінічна оцінка не показала різниці між клобетазолом та такролімусом; з іншого боку, репігментація була оцінена як більш однорідна з такролімусом, без гіперпігментації на периферії та без атрофії, на відміну від клобетазолу. Найкращі результати з такролімусом були отримані на обличчі та в районах, багатих фолікулами волосся. Отже, такролімус має певну перевагу при лікуванні вітіліго на обличчі, особливо на повіках. Такролімус може бути чудовою альтернативою місцевим кортикостероїдам та світловій терапії. Ризики раку шкіри, пов'язані з комбінацією такролімусу та фототерапії, досі чітко не встановлені через їх сукупну імунодепресивну дію.
Одне спостереження показало чіткий регрес вітіліго через чотири місяці після введення симвастатину для гіперхолестеринемії у 55-річного пацієнта, який страждав на вітіліго з 31 року. Статини, мабуть, мають численні імунодепресивні ефекти, зокрема за рахунок пригнічення індукції експресії MHCII інтерфероном g. Таким чином, вони можуть мати імуномодулюючу дію при аутоімунній патології, такій як вітіліго, де Т-лімфоцити реагують на меланоцитарні антигени через MHCII.
Лікування впертих бородавок
HAMLET (альфа-лактальбумін людини, смертельний для клітин пухлини) складається з білково-ліпідного комплексу, який є цитотоксичним для клітин пухлини. Ця речовина отримується з жіночого молока, це а-лактабульмін, пов’язаний з олеїновою кислотою. Цей білково-ліпідний комплекс проникає всередину ядра трансформованих клітин, де він зв’язується з гістонами і запобігає їх транскрипції, реплікації, рекомбінації хромосом і, зрештою, індукує фрагментацію ДНК. Нетрансформовані клітини, здається, позбавлені цитотоксичних ефектів, викликаних HAMLET. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 166 бородавок (40 пацієнтів, включаючи 9 імунодепресантів) лікували за допомогою аплікацій HAMLET, розведених у фізіологічному розчині при оклюзії або фізіологічному розчині. 11 За три тижні спостерігались суттєві відмінності в загальному обсязі бородавок: зменшення обсягу на 81% у групі HAMLET проти 14% у контрольній групі. На жаль, повне зникнення бородавок не було використано як критерій оцінки.
Pemphigus vulgaris та холінергічні агоністи
Циклопамін та псоріаз
Сигнальний шлях їжака/згладженого (Hh/Smo) бере участь у патогенезі ряду пухлин, включаючи базаліоми, невоматоз базальних клітин, медуллобластому та гліоми. Білок Hh, зв'язуючись з виправленим рецептором, індукує активацію фактора транскрипції Gli через вивільнення Smo з комплексу Patch/smo. Циклопамін, алкалоїд, безпосередньо зв’язуючись із Смо, пригнічує цей процес і перешкоджає експресії факторів Глі. 13 Циклопамін вже продемонстрував свою ефективність при лікуванні базаліоми. Турецька група щойно повідомляла про дуже вражаючі результати, що відбулися з 2-го дня застосування при псоріазі нальоту. Його ефект навіть перевершує клобетазол-17-пропіонат, потужний місцевий кортикостероїд. 14 Механізм дії циклопаміну або навіть механізму hh/patch не відомий при псоріазі. Хоча ці результати дуже обнадійливі, не слід забувати, що циклопамін є потужним тератогеном і що його шкірний метаболізм ще не відомий.
Аспірин та флеш пов’язані з місцевими імуномодуляторами
Місцеві імуномодулятори застосовуються при атопічному дерматиті. Побічні реакції на такролімус були описані після прийому алкоголю. Ці реакції виникають внаслідок накопичення ацетальдегіду після блокування алкогольного обміну на рівні ферменту альдегіддегідрогенази. Підвищений рівень ацетальдегіду спричинює розширення судин за допомогою різних медіаторів, таких як гістамін та простагландини. Ці реакції були описані лише з такролімусом, але вперше ці автори також повідомляють про них з пімекролімусом. 15 Вони також виявляють нам, що прийом аспірину в дозі 325 мг/добу дозволяє запобігти цим ефектам, тоді як комбінація цетиризин-циметидин не запобігала припливу, а навіть погіршувала його. Було б цікаво підтвердити ці результати та встановити дозу, необхідну для досягнення цього ефекту.
Побічні ефекти
Іміквімод (Aldara ® ) та поверхневий пемфігус
53-річний пацієнт наклав іміхімод на базаліому та плоскоклітинний рак in situ на обличчі, після двох місяців лікування розробив ерозії, гістологічним діагнозом яких є поверхневий пемфігус. 16 Механізм дії невідомий, але іміквімод завдяки своїй імуностимулюючій активності може індукувати вироблення антидесмоглеїнових антитіл 1.
Такролімус (Протопік ® )
Такролімус призначений для лікування атопічного дерматиту, але його ефекти виявляються перспективними для інших запальних дерматозів, включаючи себорейний дерматит, розацеа та псоріаз. Парадоксально, але шість випадків розацеального дерматиту (чотири пацієнти, які лікувались від розацеа та ще два від екземи без розацеа в анамнезі) були описані за допомогою цього лікування у вигляді папулопустулярних висипань та в одному телеангіектатичному випадку на обличчі від 2 до 20 тижнів лікування . 17 Demodex було виявлено у двох випадках. Припинення лікування або введення антибіотиків (циклінів, ципрофлоксацину) дозволило цим ураженням регресувати. Це явище можна пояснити поєднанням кількох властивостей такролімусу: вазоактивних властивостей, проліферації демодексу, вторинної до місцевої імуносупресії, і, нарешті, оклюзійної природи мазі. У цих виверженнях можуть також брати участь окремі фактори ризику, які ще не визначені.
9-річний хлопець лікувався від атопічного дерматиту на руках, тулубі та ногах. Після восьми місяців лікування 0,1% такролімусом на місцях застосування препарату з’явились плями від екземи. Пластирні тести були позитивними для концентрацій 0,25% та 0,5%, а не для 0,1%. Автори припускають, що висока молекулярна маса такролімусу перешкоджає його всмоктуванню у шкіру поза обличчя; що могло б пояснити велику затримку до появи вогнищ ураження. 18 Вони також пропонують проводити пластирові тести з більш високими концентраціями такролімусу при залученні поза обличчя для пацієнтів, які не виявили реакції 0,1%.
Фітодобавки та аутоімунітет
Рослини мають імуномодулюючу активність, яка була продемонстрована в експериментах in vitro та in vivo і ефекти яких іноді використовуються за медичними показаннями. Вперше повідомляється про появу або загострення аутоімунної патології. 19 Двоє пацієнтів із вульгарною пемфігусом відзначили помітне погіршення захворювання через тиждень після початку дієти, що містить добавки, що містять ехінацею та водорості (Spirulina platensis) відповідно. У третього пацієнта розвинувся дерматоміозит через 1-2 дні після прийому добавки, що містить водорості (Spirulina platensis та Aphanizomenon flos-aquae). Деякі рослини мають імуномодулюючі властивості, тому рекомендується попереджати пацієнтів, які мають зону ризику.