Діагностуйте або вилікуйте хворобу Штейнерта
Це останній приклад форми сучасного медичного парадоксу; той, який завдяки досягненням у галузі генетики дедалі більше розділяє діагностику та терапію. Цей приклад стосується хвороби Штейнерта; його актуальність випливає з нещодавньої публікації журналу Nature Communications. 1
Хвороба Штейнерта також відома як "міотонічна дистрофія 1 типу". Пацієнти з цим генетичним станом страждають від ослаблених скелетних м’язів, пов’язаних з різними захворюваннями серця. Це особливо виснажлива хвороба, для якої на даний момент немає спеціального лікування.
"Ця м'язова дистрофія характеризується міотонією та багатосистемною участю, що в різній мірі асоціює дефіцит м'язів, порушення серцевого ритму та/або провідності, катаракту, ураження ендокринної системи, порушення сну, облисіння". Бухур (відділення електронейроміографії та нервово-м'язових патологій, неврологічна лікарня, Брон, Рона). Це також найпоширеніша м’язова дистрофія у дорослих; його поширеність оцінюється в середньому на 1/20 000 жителів. Це становить приблизно 1 на 530 серед канадського населення Сагене-Лак Сен-Жан, де пацієнти походять від тієї самої пари, яка іммігрувала до Канади в 17 столітті. Діагностика достовірності вимагає методики молекулярної генетики. Він базується на виявленні характерної генетичної аномалії, розташованої в 19q13-2.
Передача хвороби є аутосомно-домінантною «з явищем передбачення»: з покоління в покоління початок захворювання стає все раніше і раніше, а хвороба все більш важкою. Ми знаємо майже все про молекулярну близькість патофізіології цього захворювання. Аномалія відповідає ампліфікації повтору тринуклеотиду CTG, розташованого в 3 'некодирующей області гена, що кодує білок DMPK. Остання є протеїнкіназою. Він був локалізований у серцевому м’язі, тріадах та саркоплазматичній сітці клітин скелетних м’язів та ендоплазматичній сітці клітин епітеліального кришталика.
Незважаючи на важливість вже проведеної роботи з цього захворювання, багато моментів ще потрібно уточнити
"У м'язах дорослих пацієнтів з хворобою Шейнерта експресія гена DMPK знижена", - говорить Орфанет. Це зменшення вироблення білка є наслідком секвестрації в ядрі клітин передавальних РНК, що несуть ампліфікацію CUG (транскрипція триплетів CTG); ця секвестрація індукує накопичення певних білків, які мають цитотоксичну дію, змінюючи альтернативне сплайсинг РНК-повідомлень, що кодують інші білки: хлорний канал CLCN1, рецептор інсуліну, серцевий тропонін, білок Тау, MTM1 (білок 1, пов'язаний з міотубуларином). "Все це частково пояснює міотонію та деякі системні розлади, що спостерігаються у пацієнтів.
"Генетичне консультування часто є складним у цьому стані через велику мінливість клінічних проявів між сім'єю та всередині", - пояснює доктор Буур. Пренатальна діагностика пропонується особливо у випадках передачі матері через серйозність можливих новонароджених форм. Управління в ідеалі вимагає щорічного мультидисциплінарного спостереження. Курс, як правило, повільно прогресує, проте іноді можна спостерігати швидке погіршення стану. Тривалість життя ускладнюється збільшенням смертності від легеневих та серцевих ускладнень.
Лікувати? Фахівці вважають, що міотонія вимагає лікування лише в тому випадку, якщо вона інвалідна. Дифенілгідантоїн не дуже ефективний, мексилетин може призначатися лише за згодою кардіолога через його аритмогенну дію. Імплантація кардіостимулятора може розглядатися у пацієнтів із симптомами або з серйозними порушеннями провідності. Критерії профілактичної серцевої стимуляції досі неточні. Гіперсомнія (виявлена під час обстеження та підтверджена полісомнографією) може в деяких випадках вимагати лікування модафінілом.
У цьому контексті можна при необхідності провести антенатальну діагностику. Це можливо під час біопсії трофобластів, зробленої у дванадцять тижнів аменореї. "Якщо ненароджена дитина успадкувала ураженого батька від здорового алеля, це не постраждає", - резюмує Орфанет. Якщо він є носієм генетичного дефекту, часто важко точно передбачити потенційну тяжкість захворювання, окрім, можливо, понад 1500 повторень, що вказує на важку форму новонародженості. Як правило, кожен випадок є специфічним і його слід обговорювати між відповідною парою та генетиком. "
У Франції також може застосовуватися преімплантаційна діагностика, яка дозволяє селективний перенос ембріонів без даного генетичного дефекту. Це дозволяє уникнути необхідності антенатальної діагностики та переривання вагітності за медичними показаннями. Однак це проводиться лише в декількох затверджених центрах. Він може бути запропонований лише декільком зацікавленим сім'ям через великі труднощі в застосуванні, примусове використання продовження роду з медичною допомогою та значний ризик невдачі.
Саме в цьому контексті публікується в Nature Communications велика міжнародна команда (Японія, Німеччина, Фінляндія, США), у тому числі у Франції, дослідники з "Інституту генетики та молекулярної біології та клітин" (Inserm/CNRS/Страсбурзький університет). Ця публікація проливає світло на молекулярні механізми, що лежать в основі серцевих розладів цього генетичного захворювання, і може сприяти відкриттю лікування. Автори підкреслюють, що, незважаючи на важливість вже проведеної роботи з цього захворювання, багато моментів ще потрібно уточнити. Це, зазначають вони, походження аритмій та інших серцевих розладів, які є другою причиною смерті при цій хворобі.
У цьому дослідженні дослідники виявили нові зміни сплайсингу РНК-месенджерів із зразків серця постраждалих пацієнтів. Серед цих багатьох змін біологи встановили, що ті, що стосуються серцевого натрієвого каналу (SCN5A), були фундаментальними для розуміння серцевих розладів у цих пацієнтів.
Потім вчені проливають світло на молекулярні механізми, що ведуть до зміни SCN5A у цих пацієнтів. Співпраця з командою Дениса Ферлінга (Інститут міології, Париж) дозволила відтворити ці серцеві зміни на моделі миші. "Наступним кроком було б перевірити, чи вдасться нам, відновивши правильний сплайсинг SCN5A, також відновити нормальне функціонування серця", пояснює Ніколас Шарле-Бергеран (Інсерм, Страсбург), який координував цю роботу. Дослідники сподіваються, що цей прорив дасть новий поштовх для досліджень цієї рідкісної хвороби.
У цій роботі ми також можемо привітати це наполегливе бажання вийти за рамки єдиного діагнозу - форми відмови від летального результату. Чудовий урок медицини.