Тамоксифен, терапевтичний моніторинг швейцарського медичного огляду

резюме

В даний час у всьому світі щороку сім мільйонів жінок отримують лікування тамоксифеном від раку молочної залози. Побічних ефектів тамоксифену небагато, однак вони відповідають за збільшення патологій ендометрія, доброякісних та злоякісних. Тому доцільно пропонувати цим пацієнтам регулярне медичне спостереження. Перед початком лікування, а потім щорічно, ми пропонуємо гінекологічний огляд з цитологічним мазком шийки матки, пов’язаним з ендовагінальним УЗД. Оперативна гістероскопія та/або дослідницький кюретаж необхідні, коли товщина ендометрію більше 10 мм або пацієнт має метрорагію.

тамоксифен

Вступ

Тамоксифен є відомим нестероїдним антиестрогеном і застосовується в додатковому лікуванні раку молочної залози з 1972 року. Його призначають переважно жінкам у постменопаузі, клітини пухлини яких мають позитивний вплив на рецептори естрогену. Щороку його вводять понад семи мільйонам жінок у всьому світі. Його ефективність продемонстрована на 47% зниженням ризику місцевих рецидивів, 47% зниженням ризику контралатерального раку та 26% зниженням смертності від цього раку. Ці результати отримані за результатами ретроспективного аналізу Кооперативної групи, яка проводила дослідницькі дослідження при ранніх захворюваннях молочної залози з 29 441 жінок, які отримували ад'ювантну терапію тамоксифеном. 1

Це також було призначено профілактично. Тільки рандомізоване дослідження Національного хірургічного ад'ювантного проекту грудей і кишечника (NSABP-P1) 2 продемонструвало профілактичний ефект із зниженням ризику раку молочної залози на 49% у пацієнтів із групи ризику. Дійсно, як англійське дослідження Королівської лікарні Марсдена 3, так і італійське дослідження, проведене на гістеректомізованих пацієнтах 4, не підтвердили цей захисний ефект.

Тамоксифен, який тривалий час вводився лише пацієнтам у постменопаузі, сьогодні є частиною терапевтичного арсеналу пацієнтів у менопаузі. 2

Однак тамоксифен має негативні наслідки. Таким чином, пацієнти, включені в дослідження NSABP-P1, подвоїли ризик розвитку раку ендометрія або страждають на тромбоз глибоких вен і втричі збільшили ризик легеневої емболії. 5

Тамоксифен також відповідає за збільшення частоти доброякісних та злоякісних патологій ендометрія, для яких розумно пропонувати лікуваним пацієнтам регулярне медичне спостереження, а іноді і додаткові обстеження.

Побічні ефекти

Тамоксифен - це антиестроген, який блокує стимулюючий ефект на тканини молочної залози естрогенами, пригнічуючи їх рецептори. З іншого боку, він виявляє естрогенні ефекти. Вони відповідають за проліферативний ефект на ендометрій, посилений остеогенез, стимуляцію вагінального епітелію, зниження рівня ЛПНЩ-холестерину та глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГСПГ), що призводить до зменшення інфаркту міокарда. Інші побічні ефекти: припливи, нудота, тромбоемболічна хвороба через зниження антитромбіну III, різні патології очей, відкладення рогівки, макулярний набряк та неврит зорового нерва, кісти яєчників та рідкісні гепатоми. Тамоксифен також посилює дію антикоагулянтів кумаринового типу.

Найчастіше описувані патології ендометрію 6 - це поліпи ендометрія, залозулокістозна атрофія, проста або атипова гіперплазія та новоутворення (аденокарцинома або рідко саркома). Можна виявити в одного і того ж пацієнта різні типи доброякісних відхилень. 6 Проспективне дослідження Берльєра у 264 жінок у постменопаузі, яке вивчалося протягом трьох років, показало поліпи ендометрія у 36% пацієнтів, гіперплазію ендометрія у 20% та відносний ризик розвитку карциноми 2,5. 7 Дані літературних джерел свідчать, що відносний ризик розвитку раку ендометрія з тамоксифеном коливається від 0,43 до 7,5 (табл. 1). 8 Наприклад, ретроспективне дослідження, проведене Стокгольмським судом 9, показало, що цей ризик становив 5,6. Цей ризик може залежати від тривалості прийому тамоксифену, він становить 2,0 при лікуванні два з половиною роки та 6,8 при лікуванні більше п'яти років. 10

З 273 пацієнтів у постменопаузі, прооперованих з приводу раку молочної залози, пролікованих тамоксифеном та проспективних спостереженнях, Коен 11 виявив дванадцять раків ендометрія (4,4%). З цих пацієнтів 67% повідомляли про кровотечі. Чутливість симптому "кровотечі" у цьому дослідженні становила 67%, а його специфічність 98%. Ендометріоїдна аденокарцинома була найбільш часто діагностованою гістологічним типом (84%), папілярна серозна аденокарцинома (8%) та аденосаркома (8%) були рідше. Найчастіше спостерігали І ступінь (55%), тоді як ІІ та ІІІ ступінь були виявлені відповідно у 9% та 36% випадків. FIGO етап I
був найпоширенішим (67%).

Ризик раку був статистично вищим у пацієнтів старшого віку, із кровотечами, тривалими термінами після діагностики раку молочної залози та після попередньої хіміотерапії. З іншого боку, цей ризик був незалежним для таких факторів: вагітності, співвідношення, віку в менархе або менопаузі, віку при перших пологах, ваги, діабету, артеріальної гіпертензії, попередньої променевої терапії та товщини ендометрія. 11

Візуалізація та додаткові обстеження

В даний час ендовагінальне УЗД є методом вибору для вивчення ендометрію. Ендометрій незаміщеного пацієнта в постменопаузі не повинен перевищувати 5 мм. 12

Під впливом тамоксифену змінюється ендометрій та міометрій. Ендометрій потовщується, стає гіперехогенним, а іноді має невеликі кістозні проміжки в ендометрії. Сусідній міометрій має стромальний набряк, що ускладнює вимірювання ендометрію (залозулокістозна атрофія). 12

Серед проспективних досліджень, що стосуються гінекологічного ультразвуку, Кедар 13 запропонував поріг 5 мм товщини ендометрія, що дозволило йому знайти позитивне прогнозне значення 100% при доброякісних патологіях ендометрія. Він також статистично значимо продемонстрував, що матка більша за тамоксифен, що ендометрій товщі (9,1 мм проти 4,8 мм) і що імпеданс маткових артерій нижчий. Коен 14 навіть запропонував дослідити товщину ендометрія 5 мм. Однак цей 5-міліметровий критерій не є дискримінаційним, оскільки майже всі досліджувані пацієнти, 98,6%, на цій основі проходили додаткові обстеження (рис. 1). !

Деякі автори пропонують гістеросонографію для оцінки ендометрію; це обстеження полягає у закапуванні контрастного розчину в порожнину матки, що дозволяє відокремити передній і задній шари ендометрія та оцінити їх регулярність і товщину. 6,15 Перш за все, це дозволяє діагностувати потовщення ендометрія та поліпа, а також дозволяє відрізнити від інших патологій матки, наприклад підслизової міоми.

Візуалізація МРТ досліджувала Ашер; Однак одержані результати є незадовільними, і жодна робота не порівнювала візуалізацію за допомогою ендовагінального ультразвуку, гістеросонографії та магнітного резонансу.

Спостереження

Перед початком лікування тамоксифеном рекомендується провести огляд малого тазу, цитологічний мазок шийки матки та ендовагінальне УЗД. Ці обстеження слід повторювати щороку протягом лікування.

У пацієнтів з метрорагією слід розглянути додаткові дослідження, включаючи оперативну гістероскопію та/або дослідний кюретаж. У безсимптомних пацієнтів поріг 10 мм для товщини ендометрія повинен передбачати таке саме ведення. Нижче 10 мм, лише річний моніторинг видається виправданим. Американський коледж акушерства та гінекології радить лише клінічний моніторинг, додаткові обстеження, включаючи УЗД, залишаються на волю практиків. 16

Висновок

Ризик, що загрожує життю раку ендометрія від тамоксифену, набагато менший, ніж користь, отримана при лікуванні раку молочної залози. 17 Тому важливо, незважаючи на суперечки, підняті в пресі, продовжувати призначати тамоксифен як допоміжне лікування, особливо у пацієнтів у постменопаузі, пухлина яких має рецептори естрогену. Цим пацієнтам слід пропонувати щорічний моніторинг, включаючи гінекологічний огляд з цитологічним мазком шийки матки, а також ендовагінальне УЗД, це перед початком лікування, а потім щорічно. У разі виявлення ендометрію більше 10 мм ми пропонуємо гістеросонографію, потім, якщо підозра на останню, гістероскопію та дослідний кюретаж.